4. ¿Cómo se forman estos inmunocomplejos?
80% de los px se les conoce como “idiopatica”
20% son clasificados como “secundarios”
Proceso autoinmune
Implicados
antígenos exógenos
5. Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81 -83.
la formación in situ de los
complejos inmunes a través de la
reacción de circulación de
autoanticuerpos a un antígeno
glomerular nativo (podocitos).
formación de complejos
inmunes con un antígeno no
nativo (extrínseca) unido
artificialmente a la pared
capilar
6. el antigeno diana responsable de los
inmunodepósitos es la MEGALINA,
pero esta proteina
NO se expresa en los podocitos
humanos
M.Arias.Nefrología Clinica. Ed. Panamericana. 4° Ed. 2013
PRIMER MODELO EXPERIMENTAL QUE IDENTIFICO LA NEFROPATIA
-Proporcionar las bases para los
conceptos moleculares y cinéticos
para la formación y engrosamiento de
la pared capilar glomerular.
Preparaciones de proteínas de
borde en cepillo
“NEFRITIS DE HEYMANN” (1959)
En el modelo experimental en ratas
Damme y Couser – demostraron que los
anticuerpos en borde en cepillo se unen al
glomérulo en ausencia de antígeno circulante
cepillo. Principio inmunológico de la
formación in situ
J Am Soc Nephrol 21: 564–569, 2010
7. El primer antígeno podocitario descrito en la GNM humana es la EPN presente en el
podocito glomerular. Anticuerpos antiendopeotidasa. Responsables de una forma de
nefropatía membranosa congénita, que se desarrolla en hijos de madres deficientes de
esta enzima. Se sensibiliza durante el embarazo y pasivamente le transfiere su IgG1 E
IgG4 anti-EPN al feto, quien nace con sx nefrótico y manifiesta lesiones de GNM
Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81 -83.
2002 –> Antígeno autoinmune prenatal GNM
Anticuerpos anti-endopeptidasa producidos por
la madre probablemente eran responsables de
GNM del bebe ( inyectaron IgG madre y padre)
J Am Soc Nephrol 21: 564–569, 2010
8. - Madre no tenia alteración estructural en riñón a pesar de títulos séricos
altos de EPN -> y analizaron la expresión de EPN en granulocitos de
ambos padres.
- El suero de la madre reacciono con granulocitos del padre y no con sus
propios granulocitos sugiere un procesos de auto inmunización.
El gen MME codifica la EPN
(proteína de 749 aa consta de un corto
domino citoplasmático, un dominio
transmembrana y una gran fracción
extracelular)
Se identificaron 2 mutación en el exón 7 y axón 15
concluyo que un defecto genético de la madre
conduce al desarrollo de GNM de su feto J Am Soc Nephrol 21: 564–569, 2010
9. • Recientemente, los trabajos de Beck y col. demostraron
que el receptor de la fosfolipasa A2 tipo M - PLA2R - es
el autoantigeno diana en la mayoría de los pacientes
adultos con Nf Membranosa idiopática
• PLA2R – es una proteína transmembrana localizada en
los podocitos
• Principalmente conteniendo IgG4
Primer antígeno de enfermedad autoinmune Nefropatía
Membranosa Idiopática
J Am Soc Nephrol 21: 564–569, 2010
10. ¿Cómo lo descubrió?
Mediante el uso de riñones de donantes fallecidos que eran inadecuados para el
trasplante. Los glomérulos fueron aisladas de los riñones con el uso de tamizado
graduada, y las proteínas glomerulares se extrajeron y se utiliza para transferencia de
Western con anticuerpos circulantes de los adultos con nefropatía membranosa o con
otras nefropatías o enfermedades autoinmunes como controles.
se detectó una banda de proteína de 185 kD en muestras de 26 de 37 pacientes (70%)
con nefropatía membranosa idiopática. Por el contrario, el suero de los controles y de
pacientes con nefropatía membranosa secundaria no reaccionó con la banda de
proteína. Reactividad persistió después de N-desglicosilación, que produjo un antígeno de
145 kD. A continuación, el antígeno diana, PLA2R, fue identificado por espectrometría
de masas de las bandas 145- y 185-kD.
J Am Soc Nephrol 21: 564–569, 2010
11. PLA2R es un receptor transmembrana de tipo 1 de la fosfolipasa secretora en la
familia de receptores de manosa.
(1) los anticuerpos para PLA2R identifican una banda de proteína glomerular del mismo
tamaño que la reconocida por el suero de pacientes con nefropatía membranosa.
(2) Por el contrario, todas las muestras de suero de pacientes que reaccionan con la
glicoproteína de 185 kD de glomérulos humano también reconocer PLA2R humana
recombinante.
Evidencias indican que PLA2R es reconocido
por anticuerpos en px con GNM:
Depósitos subepiteliales forman in situ a
través de la unión de autoanticuerpos
circulantes anti-PLA2R al antígeno PLA2R
expresan en la superficie de los podocitos
12. • los complejos inmunes sirven como
activadores de respuesta por parte de las
proteínas del sistema del complemento
C5b -C9…..forman un Complejo de
Ataque a Membrana (CAM) sobre las
células epiteliales del glomérulo y
estimula la liberación de proteasas en
células mesangiales y epiteliales que van
a dañar las paredes capilares C5b-9 (MAC) causes cell
signaling -> silt diaphragm
protein disruption
redistribution of actin
loss nephrin expression
GBM expansion by injured
podocytes
M.Arias.Nefrología Clinica. Ed. Panamericana. 4° Ed. 2013 Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81 -83.
PROTEINURIA
13. Antígenos que por su pequeño taño o carga catiónica
pueden atravesar la barrera de carga aniónica de la
MBG y “plantarse” a nivel supepitelial , con el
posterior deposito de inmunoglobulinas.
La inmunización contra seroalbúmina bovina
catiónica es una causa recientemente descrita de
nefropatía membranosa en la niñez y apunta a un
posible papel de los alimentos y antígenos
ambientales.
Recordar que la leche de vaca es la principal fuente
de seroalbumina bovina en la infancia.
M.Arias.Nefrología Clinica. Ed. Panamericana. 4° Ed. 2013
15. Incidencia: 30 – 50 años
Hombres: 2:1
Forma de presentación del Sx Nefrótico: comienzo insidioso
Resto: proteinuria examen de rutina en un paciente asintomático
Acompañada de: hematuria microscopica es frecuente (30 a 40%) la hematuria
macroscópica y cilindros de glóbulos rojos son raros y sugiere un diagnóstico
diferente
.
60 a 70%Clin J Am Soc Nephrol 3: 905-919, 2008
afecta a pacientes de todas las edades y razas
Mayoría de los pacientes son normotensos, con
hipertensión presente en 10 a 20% de los casos.
Solo 10% fallecen o progresan a IR antes de los 10
años y no mas del 40% desarrollaran finalmente IR.
Investigar la presencia de neoplasias o infecciones
asociadas
1. Proteinuria masiva >3.5/ 24 hr
(menor en niños)
2. Hipoalbuminemia,
concentraciones plasmáticas
de albumina inferiores a 3g/dl
3. Edema generalizado
4. Hiperlipidemia y lipiduria
17. Obligado hacer renal debido a que el Sx Nefrótico en el
adulto puede deberse a otras etiologías.
Parcial de orina:
- Proteinuria en intervalo nefrótico, de tipo no selectivo.
- Hematuria microscópica.
- Valores urinarios de C5b-C9 pueden indicar una nefropatía membranosa en
fase activa.
Química sanguínea:
- Cr y BUN ligeramente elevados
BH
-Hb y Hto normal o disminuidos
Examen inmunológico:
-Niveles elevados de anti-PLA2R
ACLARAMIENTO DE CREATININA
Valores séricos de c3 y otros componentes del complemento son casi siempre
normales.
EXAMENES DE
LABORATORIO
M.Arias.Nefrología Clinica. Ed. Panamericana. 4° Ed. 2013
18. Presentación del caso
Un hombre de 32 años de edad, fue sometido a un examen médico general, en el consultorio
de su médico de atención febrero 2004
En ese momento, se notó haber elevado el colesterol total de 353 mg / dl y triglicéridos de
417 mg / dl y se inició el simvastatina 40 mg / día. Durante el transcurso de los próximos 2
meses, empezó a desarrollar hinchazón en sus pies y tobillos. También desarrolló sensibilidad
en la pantorrilla izquierda. Se realizó un diagnóstico de una trombosis venosa profunda, y se
inició el tratamiento con anticoagulantes orales. Dado el aumento de edema de las
extremidades inferiores, un análisis de orina se llevó a cabo, y se encontró que el paciente
tenga proteinuria significativa, con una colección de orina de 24 h mostrando la proteinuria de
9,3 g.
El paciente no tenía antecedentes de diabetes, hematuria macroscópica, o hipertensión.
El paciente fue sometido a un extenso estudio diagnóstico serológico incluyendo estudios
proteínas monoclonales, los niveles de complemento de suero, anticuerpos anticitoplasma de
neutrófilos, la hepatitis B y C y VIH serología, y los anticuerpos antinucleares, todos los cuales
fueron negativos o en el rango normal, y en julio de 2004 , que fue remitido a nuestra
institución para su posterior evaluación. En la presentación de la Clínica Mayo, la exploración
física fue de un joven de aspecto saludable. Su T/A 136/87 mmHg fue, frecuencia del pulso
fue de 69, el peso era de 89,8 kg, y el índice de masa corporal de 29 kg / m2. Los ojos, la nariz,
la garganta y el examen fue normal.
Clin J Am Soc Nephrol 3: 905-919, 2008
19. No hubo linfadenopatía. examen del corazón mostró tarifa regular y el ritmo sin soplos.
Los pulmones estaban claros a la auscultación. Abdomen era blando, sin masas o
organomegalia. Las extremidades inferiores revelaron 2+ edema con fóvea hasta las
rodillas. La evaluación de laboratorio mostró la hemoglobina de 15,1 g / dl, leucocitos de
4,7 x 109 / L
La creatinina en suero fue de 1 mg / dl, albúmina de suero fue de 2,5 g / dl, el colesterol
total fue de 260 mg / dl, y los triglicéridos en suero eran 224 mg / dl. La proteinuria fue
de 8,6 g / 24 h, y el aclaramiento de creatinina (CrCl) fue de 110 ml / min.
La radiografía de tórax fue normal. ultrasonido renal mostró un riñón izquierdo que mide
12,7 cm y un riñón derecho que mide 12,6 cm de longitud, con ecotextura normal y
negativo para la hidronefrosis o de masas. venas renales eran patentes bilateralmente.
El paciente se inició en un bajo contenido de sodio (<4 g / d) y baja en proteínas (0,8 g /
kg por día de proteína de alta calidad), la dieta, la simvastatina fue cambiado a la
atorvastatina (20 mg / d), y se inició el lisinopril 20 mg / día. También se recomendó que
se someten a una biopsia de riñón para definir con mayor precisión el diagnóstico. Esto
se realizó 1 mes más tarde. Una semana antes de la biopsia, se suspendió el tratamiento
anticoagulante oral. Se reinicia 2 días después de que se realizó la biopsia renal.
Clin J Am Soc Nephrol 3: 905-919, 2008
20. Características clave de diagnóstico
Depósitos subepiteliales intramembranosas, con picos / agujeros aparición de la
membrana basal glomerular en la tinción de plata
• IgG policlonal granular pared capilar y C3 con amplia borramiento de los podocitos
En un estudio reciente en china, se detectaron
anticuerpos anti-PLA2R en 1 de 20 pacientes
con nefritis lúpica membranosa, así como en
un número menor de pacientes con nefritis
membranosa secundaria a la hepatitis B o el
cáncer, que indica que los anticuerpos PLA2R
puede estar presente en casos esporádicos con
formas secundarias de la nefritis membranosa o
que puede haber diferencias entre los grupos
étnicos
Notas del editor
Las Células Mesangiales (también llamadas Lacis)
Tienen capacidades de:
-Sostén
-Contráctiles
-Fagocitarias
Figura 5. Fase II con nefropatía membranosa depósitos subepiteliales de tamaño mediano y la reacción de la membrana basal, que dan lugar a la aparición de picos en los procesos Jones
