Glomerulonefritis membranosa @DokRenal

NEFROPATIA MEMBRANOSA
Dr Igor Romaniouk J
Nefrologia

NEFROPATÍA MEMBRANOSA
• La GNM es la causa más común de síndrome
nefrótico en adultos.
• La incidencia es de 5-10 casos por cada millon
de habitantes.
1.Korbet SM, Genchi RM, Borok RZ, Schwartz MM. The racial
prevalence of glomerular lesions in nephrotic adults. Am J Kidney Dis
2008; 27:647.

• “Adultos caucasicos”.
• “La glomeruloesclerosis focal y segmentaria es
la más común en afroamericanos e
hispánicos”.

• Esta enfermedad responde por aproximadamente el 21-
35% de casos de síndrome nefrótico en adultos y 1,5-9%
en niños.
• Muchas series muestran mayor frecuencia de GNM en
hombres, con una relación H:M de 2:1.
Arias LF, et al. Glomerular diseases in a Hispanic population:
review of a regional renal biopsy database. Sao Paulo Med J.
2009;127(3):140-4.

• Es una enfermedad caracterizada por
depósitos inmunes subepiteliales y la
formación de proyecciones perpendiculares
de material similar a la membrana basal
glomerular (MBG) en la parte externa de ésta.

• Se caracteriza por atrapamiento de complejos
inmunes, inmunoglobulinas y la formacion de
complejo de ataque de membrana.
Murtas C, Allegri L, Ghiggeri GM. Circulating antipodocyte
antibodies in membranous nephropathy: new findings. Am J
Kidney Dis. 2013;62(1):12-5. [PubMed link]

ETIOLOGÍA
a) NM PRIMARIA
- La mayoría (62-86% en diferentes series).
- Anticuerpos contra antígenos del podocito:
70-80% Autoanticuerpos frente al receptor
tipo M de la fosfolipasa A2 secretora (Ac
anti-PLA2R) expresado en podocitos.
* NM congénita: madre con deficiencia de EPN
presente en los podocitos, se sensibiliza y
transfiere IgG anti-EPN al feto.

ETIOLOGÍA
• Las madres se hacen inmunizadas porque
tienen deficiencia de endopeptidasa neutra
debido a mutaciones en su gen.
• Ronco P, Debiec H. New insights into the pathogenesis of membranous glomerulonephritis. Curr Opin
Nephrol Hypertens. 2006;15:258-63. [PubMed link]).

b) NM SECUNDARIA
Formación in situ de los complejos inmunes en el
espacio subepitelial

NM SECUNDARIA
• Seroalbúmina bovina: más frecuente en la
infancia, asociada a la leche de vaca.
• Antigeno en la vertiente externa de la pared
capilar, como responsables de GM del niño.
• Desaparece con la interrupción del alimento
Debiec H, Lefeu F, Kemper MJ y cols. Early-childhood membranous nephropathy due to cationic bovine
serum albumin. N Engl J Med 2011; 364:2101-2110 [Pubmed]

PATOGENIA
1. Formación in situ de inmunocomplejos en la zona
subepitelial.
Tres mecanismos posibles:
a) Antígenos del podocito (idiopática): PLA2R,EPN
(endopeptidasa neutra) , Thrombospondin type-1
domain-containing 7ª THSD7A. Antigenos Vs aldose
reductase, superoxide dismutase 2, and alpha-
enolase.
b) Antígenos (pequeño tamaño, catiónicos)que
atraviesan la barrera y se unen con Ig en zona
subepitelial (seroalbúmina bovina).
c) Inmunocomplejos que se disocian , atraviesan la
barrera y vuelven a reconstituirse en zona subepitelial

PATOGENIA
2. Los depósitos de IC, activan el complemento que
alteran la estructura del podocito provocando
proteinuria masiva mediante la formacion de CAM.
No se observa infiltrado celular inflamatorio ni lisis
celular.
3. Engrosamiento de la MBG por sobreproduccion de
varios componentes de la matriz extracelular. Parece
que es por el aumento de TGF-β por parte del
podocito y aumento de los receptores de TGF- β en
respuesta a C5b-C9

PATOGENIA
4. Afectación tubulointersticial es la común a todas
las glomerulopatías proteinúricas con sobrecarga
proteica a nivel tubular y activación de la células
tubulares (sobreexpresión de genes
proinflamatorios y profibrogénicos y
reclutamiento de células inflamatorias a nivel
intersticial)

ETIOLOGÍA
• Enf neoplásicas- 5-10% de todas las NM.
• 10-20% de todas las nefritis lúpicas (son de clase
V ). Algunas sólo presentan afectación renal.
• AR: 7% de los tratados con penicilamina, 3% de
los tratados con sales de oro, y también en
ausencia de estos fármacos.
• VHB: áreas endémicas (Asia) y generalmente en
niños

ANATOMÍA PATOLÓGICA
Microscopio óptico:
-Engrosamiento difuso de la MBG que puede no ser
identificada en las estadíos iniciales (I,II).
-Las tinciones que mejor valoran la MBG son el PAS y
la metamina argénticas (“spikes”)
- Resto del glomérulo es normal, si hay
hipercelularidad orienta a causa secundaria (LES).
- El grado de afectación túbulointersticial marca el
grado de insuficiencia renal y el pronóstico

Glomérulo sin proliferación ni
infiltración celular
Membranas engrosadas de forma
difusa y global

“Spikes” de la membrana basal (Tinción de metamina
argéntica)

Inmunofluorescencia.
• Patrón granular en capilares glomerulares
difusa y global (IgG,C3)
• Pueden aparecer inmunoreacción en menor
cuantía con IgA, cad ligeras yƙ ʎ
• IgG4 predomina en idiopáticas
• IgG1,2,3 predominan en las secundarias
• La presencia de depósitos en otras
localizaciones y la inmunoreactividad con otros
anticuerpos y fracciones del complemento es
caracteristica de secundarias (LES).

IgG
Patrón granular a nivel de las asas capilares

Estadio I: Depósitos subepiteliales con leve reacción de membrana basal.
En este estadio no forman “spikes”

Estadio II: Numerosos depósitos subepiteliales y reacción
de membrana, “spikes”

Estadio III: Englobamiento de todo el depósito por la membrana
basal.
Estadio IV: reabsorción de los depósitos

Depositos subepiteliales : causa primaria
La presencia de depósitos mesangiales y/o
subendoteliales sugieren una secundaria.

MANIFESTACIONES CLINICAS
- NM idiopática aparece en >30 años ( 80-95%)
- La incidencia máxima es en la 5ª década y más en
varones. 2H:1M.
- Presentación clínica:
- Sd nefrótico (80%).
- Proteinuria asintomática +/- hematuria (20%).
- HTA (30%, generalmente asociada a insuficiencia
renal).
- Trombosis de vena renal (20%)

MANIFESTACIONES CLINICAS
- Grado variable de ERC
- Deterioro agudo de función renal:
* Hipovolemia grave secundaria a SN
* Trombosis de vena renal

LABORATORIO
- Proteinuria
- Hematuria microscópica ( frecuente)
- Anticuerpos antiPLA2R: importancia diagnóstica y se
asocia con la actividad clínica.
- Aunque tenga participación del complemento en la
patogenia, generalmente los niveles del
complemento son normales y la
hipocomplementemia sugiere una causa secundaria.
- Niveles elevados urinarios de C5b-C9 indican que
está en fase activa.

LABORATORIO
- Predisposición genética: HLA-DR3, HLA-B8.
*En pacientes japoneses, fuerte asociación con
HLA-DR2.
- En la NM idiopática no deberían hallarse:
ni crioglobulinas ni anas, ni ancas, ni fr.

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
Remisión espontánea completa:
• Niños (la mayoría) ENP,seroalbúmina bovina…
• Adultos(20% y remisión parcial otro 20%.
Puede ser retardada: 18-24 meses)

Spontaneous Remission of Nephrotic Syndrome in Idiopathic
Membranous Nephropathy.
• En un estudio multicéntrico español reciente, que revisó la evolución a
largo plazo de más de 300 casos de NM con síndrome nefrótico que no
habían sido tratados con corticosteroides u otros inmunosupresores, se
confirmaron estos datos, pero se observó también que la aparición de
remisión espontánea puede verse en pacientes con graves proteinurias al
comienzo de la enfermedad.
Polanco N, Gutiérrez E, Covarsí A y cols. Spontaneous Remission of Nephrotic Syndrome in Idiopathic Membranous
Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2010; 21:697-704. [Pubmed]

Spontaneous Remission of Nephrotic Syndrome in
Idiopathic Membranous Nephropathy.
• Otros aspectos interesantes a destacar son que la gran mayoría de
remisiones aparecieron en los primeros dos años de la enfermedad y que
la proteinuria no desapareció abruptamente, sino que mostró un
descenso gradual.
• Los factores que significativamente predijeron una remisión espontánea
fueron la función renal y la cuantía de la proteinuria en el momento del
diagnóstico de la enfermedad, el tratamiento con IECA ó ARB y la
reducción de más de un 50% de la proteinuria basal durante el primer año
de evolución.
• El pronóstico a largo plazo de los enfermos con remisión espontánea
completa o parcial fue excelente, con muy escasas recaídas (6%) y una
supervivencia renal del 100%. No se conocen los mecanismos implicados
en estas remisiones espontáneas.

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
Recidivas 15-30% (tanto en remisiones
espontáneas como en las inducidas por el
tratamiento)
ERC terminal 14% a los 5 años y 35% a 10 años

Factores de mal pronóstico:
- Proteinuria persistente
- Elevación de creatinina plasmática al diagnóstico
- Afectación túbulointersticial en el momento del
diagnóstico
- Varones
- Edad avanzada
- HTA
- El grado de la afectacion histologica no se
correlaciona con el peor pronostico.

Factores de buen pronóstico:
- Mujeres, niños
- Jóvenes
- Proteinuria no nefrótica
- Función renal normal en los primeros 3 años.

a) Recomendaciones generales
- Dieta hiposódica
- BSRAA (dosis máxima que tolere, vigilando la
función renal, K y la PA)
- Diuréticos si precisa
- Control DLP (LDL<100 mg/dl)
- Control de la PA (<130/80).
b) Tratamiento específico (NM idiopática)
 Terapia muy debatida debido al alto porcentaje
(30-35%) de remisiones espontáneas.

1. Corticoides
- Históricamnete fueron el pilar fundamental.
- Se ha demostrado que no tienen un mayor
impacto en la evolución de la NM,
exceptuando un subgrupo que es sensible a
los CE.
No dar CE en monoterapia

Tratamiento
• KDIGO recomiendan la instauración de tratamiento
inmunosupresor solamente en aquellos pacientes que
mantienen proteinuria nefrótica tras un período de
observación de al menos 6 meses y siempre que la
proteinuria no tenga una clara tendencia a la disminución
durante dicho período.
• Se excluyen pacientes con incremento de crea >30%
durante periodo observacional. FG<30, complicaciones del
Sx nefrotico.

Tratamiento
• Aticuagulacion:
• KDIGO recomiendan su instauración en pacientes con
hipoalbuminemia importante (<2-2.5 g/dl) que presenten
además otros factores de riesgo para trombosis: obesidad,
antecedentes previos de trombosis o predisposición genética
a la misma, insuficiencia cardiaca congestiva,
inmovilización ó cirugía abdominal u ortopédica reciente.
Kidney Disease:Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group.
KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int Supplements 2012; 2:
139274.http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/CKD/KDIGO_2012
_CKD_GL.pdf

2. Corticoides+alquilantes
-40% RC
-30% RP
-Insuf renal progresiva 10%
-Seguimiento 10 años.
-Mayor probabilidad de RC o RP (88%vs 47%) y de mejor sobrevida renal
(92% vs 60%) en comp con placebo.
*MPS 1 g x 3 dias y PDN 0,5 mg/kg/d (meses 1,3,5).
*Clorambucil o ciclofosfamida oral 1,5-2 mg/kg/d meses (2,4,6)
-Resultados que se han confirmado con otros estudios
* Ponticelli et al. A 10-year follow-up of a randomized study with
methylprednisolone and chlorambucil in membranous nephropathy.Kidney Int
1995;48:1600-4

3. Ciclosporina (menos complicaciones)
51 pacientes
*3,5 mg/kg/d CsA + PDN 0,15 mg/kg ( 26 sem)
*RC,RP 75%
*Tras observación 78 sem, persistían en remisión
39%
* Cattran et al. Cyclosporin in idiophatic glomerular disease associated with the
nephrotic syndrome: workshop recommendations.Kidney Int 2007;72:1429

4. Tacrolimus
- Estudio prospectivo, multicéntrico, controlado.
- Monoterapia con TCR 0,5 mg/kg/d separados en dos
dosis dia hasta los 6 meses, luego retirada lenta hasta
los 12 meses. ( pauta nstra consulta)
(25 pacientes) vs grupo control (23 pacientes)
- 12 meses
- Remisión 94% a 18 meses frente al 35%
* Praga et al. Tacrolimus monotherapy in membranous nephropathy:a
randomized controlled trial. Kidney Int 2007;71:924-30

5. MMF
Pequeños estudios controlados:
a)Similares resultados de MMF+ CE con el
régimen de Ponticelli (41 pacientes)
b)Similares resultados al manejo conservador
(36 pacientes)
No eficaces en monoterapia

6. Rituximab
Anti CD 20. Bx renal CD20.
• RC o RP 60% con 4 dosis semanales 375 mg/m2
(2 series de 23 pacientes)
• RC o RP 80% a los 24 meses con 4 dosis semanales y
retratamiento a los 6 meses
* Ruggenenti et al. Effects of rituximab on morphofunctional abnormalities of
membranous glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1652-9.
* Fervenza et al. Rituximab therapy in idiopathic membranous
nephropathy:a2-year study. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:2188-98

Mas rituximab.
• A trial of rituximab can be considered after a careful
evaluation of the potential risks and benefits of further
immunosuppression. Weak evidence suggests that a
clinically relevant response to rituximab may be less likely in
patients with a creatinine clearance below 75 mL/min per
1.73 m2
.
• La proteinuria no selectiva tan elevada de estos
pacientes podría llevar a una pérdida teórica del
rituximab por la orina y, por lo tanto, disminuir la
eficacia del fármaco. Literature review current through: Mar
2016. | This topic last updated: Nov 12,
2015.

Objetivos
• Es importante recalcar que, mientras que en
otras entidades como la nefropatía IgA el
pronóstico de pacientes con proteinuria
>1g/24h es desfavorable, en la NM existe una
tolerancia mayor a cuantías superiores de
proteinuria.

Objetivos
• De hecho la inducción de remisión parcial (proteinuria <3.5
g/24h) se asocia a una supervivencia renal
significativamente superior a la no remisión, y el
mantenimiento de proteinurias entre 1-3.5 g/24h a lo largo
del seguimiento no se asocia al deterioro de función renal
observable en otras nefropatías.
• Por tanto, aunque el objetivo óptimo sería la consecución
de una remisión completa, la obtención de remisión parcial
puede considerarse satisfactoria.

Tratamiento de GN membranosa:
1º Periodo de observación (6 meses) con BSRAA.
Remiten espontáneamente el 30% 1b
2º Si persiste proteinuria de rango nefrótico y eFG >30
ml/min: 1 b
a) CFM+CE 6 meses (Ponticelli)
b) ICN 12 meses (retirada gradual)
No tto IS si cr>3,5 mg/dl o FG< 30 ml/min
Recaídas: mismo régimen que en el que consiguió remisión
( CFM+CE sólo una vez más)
- No monoterapia con CE ni MMF
- No recomendación RTX

Casos especiales
MPS 1 g por 3 dias y PDN 0,5mg/kg/dia ( meses 1,3,5+ CFM
oral 1,5-2mg kg/dia meses 2,4,6. (Ponticelli)
Recaidas:
Misma pauta que se uso en el tratameinto que se logro la
remision.
Si se uso la pauta de CE y CFM repetir una sola vez.

NM Y TX RENAL
- Recidiva varía según series: 10%-40%
- No parece que la IS postrasplante proteja
- Hallazgos histológicos son previos a la
aparición de Proteinuria.
- No clara relación con títulos de Ac antiPLA2R
antes del Tx.
- parece que los titulos de Ac antiPLA2R postrasplante puede predecir la
recidiva y la respuesta al tratamiento.

NM Y TX RENAL
• NM de novo en Tx
- 30% de sd nefrótico en Tx (después de la
glomerulopatía del Tx)
- Patogenia desconocida
- Se asocia con rechazo crónico no con Ac
antiPLA2R

Conclusiones
• GNM: es la causa más común de síndrome nefrótico en
adultos.
• La patogenia: PLA2R.
• La clinica es variable.
• Presenta un alto porcentaje de remision espontanea.
• Objetivos de tratamiento.
• Tratamiento inmunosupesor consigue buenos resultados

Glomerulonefritis membranosa @DokRenal

Recomendados

Recomendados

Más contenido relacionado

La actualidad más candente

La actualidad más candente (20)

Destacado

Destacado (20)

Similar a Glomerulonefritis membranosa @DokRenal

Similar a Glomerulonefritis membranosa @DokRenal (20)

Más de Igor Romaniuk

Más de Igor Romaniuk (14)

Último

Último (20)

Glomerulonefritis membranosa @DokRenal