Apunte – Metabolismo de Bases Nitrogenadas
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Metabolismo de Bases Nitrogenadas
Nucleótidos
• Los ácidos nucleicos ADN y ARN son polímeros de nucleótidos.
• Los nucleótidos están formados por:
_Una base nitrogenada (púrica o pirimidínica).
_Una pentosa (Ribosa o Desoxirribosa).
_Un grupo fosfato (ácido fosfórico).
Ejemplos de nucleótidos
AMP
Adenosina Monofosfato
TMP
Timidina Monofosfato
ADP
Adenosina Difosfato
TDP
Timidina Difosfato
ATP
Adenosina Trifosfato
TTP
Timidina Trifosfato
GMP
Guanosina Monofosfato
CMP
Citidina Monofosfato
GDP
Guanosina Difosfato
CDP
Citidina Difosfato
GTP
Guanosina Trifosfato
CTP
Citidina Trifosfato
UMP
Uridina Monofosfato
IMP
Inosina Monofosfato
UDP
Uridina Difosfato
IDP
Inosina Difosfato
UTP
Uridina Trifosfato
ITP
Inosina Trifosfato
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Función de los nucleótidos
• Transportan energía a través de sus enlaces fosfato de alta energía.
(No almacenan energía).
• Actúan como segundos mensajeros.
• Actúan como Carrier en biosíntesis (UDP-Glucosa en Glucogenogénesis).
• Participan en reacciones de óxido-reducción (NAD-FAD).
• Forman parte de los ácidos nucleicos (ADN-ARN).
Nucleósidos
• Si a los nucleótidos le sacamos el grupo fosfato (ácido fosfórico), obtenemos un
nucleósido. Entonces, un nucleósido estará formado por:
_Una base nitrogenada (púrica o pirimidínica)
_Una pentosa (Ribosa o Desoxirribosa).
Ejemplos de Nucleósidos
Adenosina
Timidina
Guanosina
Citidina
Inosina
Uridina
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Bases Nitrogenadas
• Hay dos tipos de bases nitrogenadas: PÚRICAS y PIRIMIDÍNICAS
• Las bases PURICA tienen dos anillos. Las hipoxantinas son bases nitrogenadas que
pertenecen al grupo de las bases púricas.
• Las bases PIRIMIDÍNICAS tienen un anillo.
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Metabolismo de Bases Púricas
Origen de los Átomos del Núcleo de las Purinas
• Los carbonos 4 y 5 y el nitrógeno 7 del heterociclo proceden de la Glicina.
• Los nitrógenos 3 y 9 derivan del grupo amida de la Glutamina.
• El nitrógeno 1 proviene del Aspartato.
• Los carbonos 2 y 8 provienen de restos formilo trasportados por Ácido Tetrahidrofólico.
• El átomo de carbono en posición 6 procede de CO
2
. Transferido en una reacción que
usa biotina como coenzima.
Biosíntesis de Bases Púricas
• Las bases púricas pueden sintetizarse por dos mecanismos:
_Síntesis de Novo
_Vía de Recuperación (Esta es la más importante)
Síntesis de Novo
• La síntesis inicia sobre el C
1
de la Ribosa-5-P a la que se le va agregando Nitrógeno y
Carbonos provenientes de intermediarios de bajo peso molecular como ser:
_Glutamina
_Aspartato
_Glicina
_CO
2
_Tetrahidrofolato o Ácido Tetrahidrofólico
• Ocurre en citoplasma, principalmente en hígado.
• Es una vía endergónica, se gastan 6 ATP.
• No se forman bases nitrogenadas libres. Se forman Nucleótidos (Bases Nitrogenada +
Pentosa + Grupo Fosfato).
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1
ra
Reacción: Activación de la Ribosa-5-P
• La Ribosa-5-P que participa en esta vía proviene de la degradación de la Glucosa por
parte de la Vía de las Pentosas Fosfato.
• La Ribosa-5-P es activada por transferencia de pirofosfato (PPi), cedido por el ATP, al
carbono 1 de la pentosa.
• La reacción es catalizada por la enzima fosforribosilpirofosfato quinasa (sintetasa)
o ATP-ribosa-5-fosfatopirofosfato ligasa (PRPPK).
• El producto de la reacción es 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP).
• El PRPP participa en síntesis de purinas, pirimidinas y en la vía de recuperación de
purinas.
2
da
Reacción
• El grupo amida de la glutamina es transferido al carbono 1 de la ribosa del PRPP,
desplazando al pirofosfato (PPi).
• La reacción es catalizada por la PRPP amidotransferasa o PRPP glutamil
amidotransferasa.
• El producto de la reacción es 5-fosforrobosil-1-amina.
• La inmediata hidrólisis del PPi liberado hace que la reacción sea irreversible.
• A partir de aquí ocurren una serie de reacciones que dan como producto el IMP. Que
proviene de la transformación de la hipoxantina.
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Esquema de la síntesis de bases púricas hasta obtención de IMP
• De todas estas reacciones, las más importantes son las dos primeras. Allí se
encuentran las dos enzimas claves de la vía.
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Síntesis de AMP y GMP a partir de IMP
• Las enzimas claves son:
_Adenilosuccinato sintasa
_IMP deshidrogenasa
Regulación de la Síntesis de Bases Púricas
La síntesis de nucleótidos purínicos presenta regulación alostérica por retroalimentación
en varios niveles:
1. Formación de PRPP. La fosforribosilpirofosfato sintetasa (quinasa):
es inhibida por:
_IMP
_AMP
_GMP
Cuando aumenta el nivel de estos nucleótidos en el medio, se deprime la formación
de PRPP.
es activada por:
_Pi
2. La etapa de PRPP a fosforribosilamina es el PRINCIPAL SITIO DE CONTROL de la
síntesis de nucleótidos de purina. la PRPP amidotransferasa:
es inhibida por:
_IMP _IDP _ITP
_AMP _ADP _ATP
_GMP _GDP _GTP
es activada por:
_Pi
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3. A partir del IMP, la vía se bifurca. Uno de los caminos lleva a AMP y el otro a GMP.
Las enzimas involucradas en la oxidación y aminación de IMP para generar GMP:
son inhibidas por:
_GMP
Las enzimas involucradas en la aminación de IMP para formar AMP:
son inhibidas por:
_AMP
4. La síntesis de AMP a partir de IMP utiliza GTP como proveedor de energía, mientras
que la de GMP usa ATP.
_Un exceso de GTP favorece la producción de AMP.
_Un exceso de ATP favorece la producción de GMP.
Esquema de la regulación de la síntesis de bases púricas
Vía de Recuperación de bases púricas preformadas
• El costo energético de la síntesis del núcleo de purina es muy elevado (6 enlaces de alta
energía por cada molécula de IMP). Por eso se desarrollaron vía más económicas
llamadas de “recuperación, rescate o reutilización de bases”.
• Esta vía permite la síntesis de nucleótidos y nucleósidos a partir de bases púricas
preformadas.
• Las purinas utilizadas provienen de:
_La degradación de Ácidos nucleicos tisulares.
_La absorción en el intestino después de la digestión de los alimentos.
• Las bases nitrogenadas obtenidas son libres.
• Estas bases libres luego se combinan con azúcar para formar nucleósidos o con azúcar
y fosfato para formar nucleótidos.
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Síntesis de Nucleótidos
• El mecanismo más importante comprende la fosforribosilación por PRPP de una purina
libre para formar una purina 5’-mononucleótido.
• Un segundo mecanismo de recuperación incluye la transferencia de fosforilo desde ATP
hacia una purina ribonucleósido.
Adenosina Cinasa o Quinasa
Adenosina + ATP AMP + ADP
• La actividad de la HGFRT o HGPRT en la mayoría de las células es mucho más elevada
que la de AFRT o APRT.
• El costo de esta recuperación de purina es de 1 mol de ATP por mol de nucleótido. Se
consume ATP en la generación de PRPP. Esto significa un ahorro de 5 moles de ATP
con relación a la síntesis de novo.
• Se ha descrito una enfermedad hereditaria, ligada al cromosoma X, en la cual falta la
enzima hipoxantina-guanina-fosforribosil transferasa; es el síndrome de Lesch-Nyhan,
caracterizado por sobreproducción de ácido úrico, retardo mental, espasticidad y otros
síntomas neurológicos muy serios.
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Síntesis de Nucleótidos Difosfato y Trifosfato
• A partir de los nucleótidos monofosfato se forman los nucleótidos difosfato y trifosfato,
siendo el ATP el dador de fosfatos.
Nucleótido
Monofosfato
Quinasa
(NMPK)
NMP + ATP NDP + ADP
Mg
2+
Nucleótido
Difosfato
Quinasa
(NDPK)
NDP + ATP NTP + ADP
Mg
2+
Ejemplo:
• Los nucleótidos trifosfato participan en la síntesis de ácidos nucleicos. Si bien estas
reacciones pueden generar ATP a partir de ADP (reacciones irreversibles), la
fosforilación oxidativa sigue siendo la vía principal de producción de ATP.
Síntesis de Nucleósidos
Purina
Nucleósido
Fosforilasa
(PNP)
Adenina + Ribosa-1-P Adenosina + Pi
(PNP)
Guanina + Ribosa-1-P Guanosina + Pi
(PNP)
Hipoxantina + Ribosa-1-P Inosina + Pi
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Catabolismo de Bases Púricas
• El producto final del catabolismo de las bases púricas es el Ácido Úrico, ya sea por
degradación de Ácidos Nucleicos, Nucleósidos, Nucleótidos o Bases Nitrogenadas
Libres. Es un ácido débil producido en el hígado, músculos, intestino, riñones y endotelio
vascular.
1) Durante la degradación o digestión y catabolismo de ácidos nucleicos (ADN-ARN) por
Nucleasas presentes en las células, se producen nucleótidos de desoxiadenosina
monofosfato (dAMP), desoxiguanosina monofosfato (dGMP), adenosina monofosfato
(AMP) y guanosina monofosfato (GMP).
2) Estos nucleótidos son sometidos a hidrólisis catalizadas por Nucleotidasas o Fosfatasas
existentes en las células. Se obtienen nucleósidos de adenosina y guanosina.
3) Estos nucleósidos son degradados por Nucleosidasas y se obtiene pentosa más las
respectivas bases nitrogenadas, guanina y adenina.
4) Estas bases pueden continuar por dos caminos:
_Recuperación
_Degradación
Esquema del catabolismo de bases púricas
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Síntesis de Ácido Úrico
• Los humanos convierten la adenosina y guanosina en ácido úrico.
1) El ADN y ARN se degradan por Nucleasas hasta obtener AMP.
2) El AMP puede seguir dos caminos:
a) El AMP se transforma en Adenosina por acción de la enzima 5’-Nucleotidasa. Se
produce la hidrólisis de un grupo fosfato. La adenosina también puede provenir de la
Adenina a partir de una reacción donde la Adenina se transforma en Adenosina por
la Purina Nucleósido Fosforilasa (PNP).
Luego la Adenosina se trasforma en Inosina por acción de la Adenosina
Desaminasa (ADA). Se produce la liberación de NH
3
.
Posteriormente, la Inosina se transforma en Hipoxantina por acción de la Purina
Nucleósido Fosforilasa (PNP). Se consume Ribosa-1-P.
b) El AMP se transforma en IMP a través de la enzima AMP Desaminasa. Se libera
Amoníaco. ACLARACIÓN: EN DIAPO APARECE OTRA REACCION DONDE
INTERVIENE EL FUMARATO Y EL ASPARTATO, NO ENCONTRE LA ENZIMA QUE
CATALIZA ESA REACCIÓN. PERO DE IGUAL FORMA LA AGREGO EN EL
ESQUEMA.
Luego el IMP se transforma en Inosina por acción de la 5’-Nucleotidasa. Se produce
la hidrólisis de un grupo fosfato. ACLARACIÓN: EN DIAPO APARECE OTRA
REACCIÓN. NO ESTOY SEGURO DE QUE ESO SEA CORRECTO PUES EL PPi
HACE QUE LA REACCIÓN SEA IRREVERSIBLE. EN EL ESQUEMA SI APARECE
ESTA REACCIÓN.
Después, la Inosina se transforma en Hipoxantina por acción de la Purina
Nucleósido Fosforilasa (PNP). Se consume Ribosa-1-P.
3) Una vez obtenida la Hipoxantina, esta se transforma en Xantina por oxidación en le
carbono 2. La reacción está catalizada por la Xantina Oxidasa o Xantina
Deshidrogenasa. Necesita molibdeno (Mo) y oxígeno molecular (O
2
). Se libera peróxido
de hidrógeno (H
2
O
2
).
4) La Guanina sufre desaminación hidrolítica catalizada por la Guanina Desaminasa o
Guanasa y se produce la formación de Xantina. La Xantina es un intermediario común,
donde convergen las vías catabólicas de Adenina y Guanina.
5) Por último, la Xantina es oxidada en el carbono 8 por la Xantina Oxidasa o Xantina
Deshidrogenasa y se obtiene el Ácido Úrico.
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Esquema de la Síntesis de Ácido Úrico
Ácido Úrico
• Es el producto final del catabolismo de las purinas.
• El adulto normal produce unos 500mg por día, aproximadamente el 80% de esa cantidad
(400mg) es excretada por orina. El resto se degrada y es eliminado en forma de CO
2
y
NH
3
o Urea.
• Uricemia: H: 3,4 – 7 mg%
M: 2,4 – 6 mg%
• El ácido úrico es un compuesto muy poco soluble en agua.
• pKa del ácido úrico = 5,75. Al pH normal de la sangre (7,4), el ácido úrico libera su protón
(H
+
) y se transforma en urato que es muy soluble en agua. A pH 5,75 existen cantidades
iguales de ácido úrico y urato. A pH menores a 5,75 predomina el ácido úrico que es muy
insoluble en agua.
• En los pacientes con gota el ácido úrico se deposita en las articulaciones.
• El ácido úrico también es responsable de la formación de cálculos renales.
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Hiperuricemia
• Causas Primarias:
_Defectos enzimáticos:
a) Déficit de Hipoxantina-Guanina Fosforribosil transferasa (HGFRT)
b) Aumento de Actividad de:
PRPP Amidotransferasa
Fosforribosilpirofosfato sintetasa (quinasa)
• Causas Secundarias:
_Insuficiencia Renal
_Leucemias
_Enfermedad de Von Gierke (Glucogenopatía- Deficiencia de Glucosa-6-fosfatasa).
En la enfermedad de Von Gierke la producción excesiva de purina y la hiperuricemia se
deben a la generación aumentada del precursor de PRPP (Ribosa-5-P).
Gota
La gota es una enfermedad caracterizada por niveles elevados de ácido úrico en sangre
(hiperuricemia) y en orina (uricosuria). La precipitación de uratos en articulaciones produce
artritis muy dolorosas. Son afectadas articulaciones interfalángicas y del metatarso. Es
típica la inflamación del dedo gordo del pie. También se producen precipitados de uratos
en cartílagos (pabellón de la oreja) formando nódulos conocidos con el nombre de “tofos”.
La máxima cantidad de urato que puede disolverse en plasma a 37°C es 7 mg/dl, razón
por la cual cuando se exceden este nivel los uratos tienden a precipitar.
La hiperuricemia se debe a sobreproducción de ácidos úrico y precursores (purinas).
Este aumento se puede deber a las siguientes causas:
_Existe una alteración genética responsable de la producción de una PRPP sintasa con
actividad aumentada. La enzima presenta V
max
elevada o K
m
disminuido o es insensible a
inhibición por retroalimentación.
_También se observa aumento de producción de ácido úrico en pacientes con síndrome
de Lesch-Nyhan, por carencia de Hipoxantina-Guanina fosforribosiltransferasa. La falta de
enzima determina incremento de PRPP en las células. Como el compuesto no puede ser
utilizado en la recuperación de purinas, es derivado hacia la síntesis de novo de bases, el
aumento en la producción de purinas incrementa su degradación y la formación de ácido
úrico.
_En otros casos, el defecto radica en el sistema responsable del transporte y secreción
de uratos en túbulos renales. Esta gota renal es relativamente menos frecuente que el
metabólica.
Hay dos tipos de gota:
• Gota Primaria: es un trastorno metabólico de origen genético. Deben estar
involucrados factores hormonales, pues su frecuencia es menor en el sexo femenino
que en el masculino, en mujeres generalmente se produce después de la
menopausia. Es muy rara en niños y adolescentes.
• Gota secundaria: son las hiperuricemias que acompañan a nefritis crónica,
policitemia, leucemia, etc. Cuando hay producción exagerada de lactato y cuerpos
cetónicos (acetoacetato y 3-hidroxibutirato) también se observa hiperuricemia, pues
esos ácidos compiten con los uratos por los sistemas de excreción en riñón.
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Alopurinol
• Es uno de los fármacos más efectivos para reducir niveles de ácido úrico.
Estructuralmente es similar a la hipoxantina y produce inhibición suicida de la xantina
oxidasa. El alopurinol se une al sitio activo de la enzima y es oxidado a oxopurinol o
aloxantina. Este compuesto permanece unido a la enzima y la bloquea, disminuye la
producción de xantina y, por ende, la de ácido úrico.
Metabolismo de Bases Pirimidínicas
Bases Pirimidínicas
Nomenclatura
Base Nitrogenada
Nucleósido
Nucleótido
Timina
Timidina
Timidina Monofosfato (TMP)
Citosina
Citidina
Citidina Monofosfato (CMP)
Uracilo
Uridina
Uridina Monofosfato (UMP)
Orotato
Orotidina
Orotidina Monofosfato (OMP)
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