CAPITULO 2
El celular y
Base molecular de
Herencia
El material hereditario está presente en el núcleo de la célula,
mientras que la síntesis de proteínas tiene lugar en el citoplasma.
¿Cuál es la cadena de eventos que conduce desde el gen hasta el
producto final?
Este capítulo cubre la biología celular básica que describe la
estructura del ADN, el proceso de replicación del ADN, los tipos de
secuencias de ADN, la estructura del gen, el código genético, los
procesos de transcripción y traducción, los diversos tipos de
mutaciones, agentes mutagénicos y reparación del ADN. .
No hay nada, señor, demasiado poco para tan poco
una criatura como hombre.
Es estudiando las pequeñas cosas que alcanzamos el
gran arte de tener tan poca miseria y
tanta felicidad como sea posible.
SAMUEL JOHNSON
La célula
de una base nitrogenada, una molécula de azúcar y una
molécula de fosfato. Las bases nitrogenadas se dividen en dos
tipos,purinas ypirimidinas. Las purinas incluyen adenina y
guanina; las pirimidinas incluyen citosina, timina y uracilo.
Hay dos tipos diferentes de ácido nucleico,ácido ribonucleico(
ARN), que contiene el azúcar ribosa de cinco carbonos, yácido
desoxirribonucleico(ADN), en el que el grupo hidroxilo en la
posición 2 del azúcar ribosa se reemplaza por un hidrógeno (es
decir, se pierde una molécula de oxígeno, por lo tanto, 'desoxi').
Tanto el ADN como el ARN contienen las bases de purina adenina y
guanina y la pirimidina citosina, pero la timina se encuentra solo en
el ADN y el uracilo se encuentra solo en el ARN.
El ARN está presente en el citoplasma y en concentraciones
particularmente altas en el nucléolo del núcleo. El ADN, por otro
lado, se encuentra principalmente en los cromosomas.
Dentro de cada célula del cuerpo, visible con el microscopio
óptico, se encuentra elcitoplasmay un cuerpo teñido de oscuro,
el núcleo,este último contiene el material hereditario en forma
decromosomas(Figura 2.1). La bicapa de fosfolípidos de la
membrana plasmática protege el interior de la célula pero
permanece selectivamente permeable y tiene proteínas
integrales involucradas en el reconocimiento y señalización
entre células. El núcleo tiene un área de tinción oscura, el
nucléolo. El núcleo está rodeado por una membrana, la
membrana nuclear, que lo separa del citoplasma pero aún
permite la comunicación a través deporos nucleares.
El citoplasma contiene elcitosol, que tiene una consistencia
semilíquida y contiene tanto elementos solubles como
elementos estructurales del citoesqueleto. Además, en el
citoplasma hay una disposición compleja de canales
interconectados muy finos y muy enrevesados, elretículo
endoplásmico. El retículo endoplásmico, en asociación con el
ribosomas, participa en la biosíntesis de proteínas y lípidos.
También situados dentro del citoplasma hay otros orgánulos
celulares aún más diminutos que sólo pueden visualizarse con
un microscopio electrónico. Estos incluyen el aparato de Golgi,
que es responsable de la secreción de productos celulares, el
mitocondrias, que intervienen en la producción de energía a
través de la fosforilación oxidativa metabólicacaminos, y el
peroxisomas(pags. 180) ylisosomas, los cuales están
involucrados en la degradación y eliminación de material de
desecho celular y moléculas tóxicas.
Estructura
Para que los genes estén compuestos por ADN, es necesario que
éste tenga una estructura lo suficientemente versátil como para dar
cuenta de la gran variedad de genes diferentes y, al mismo tiempo,
ser capaz de reproducirse de tal manera que una réplica idéntica se
forma en cada división celular. En 1953, Watson y Crick, basándose
en estudios de difracción de rayos X realizados por ellos mismos y
por otros, propusieron una estructura para la molécula de ADN que
cumplía con todos los requisitos esenciales. Sugirieron que la
molécula de ADN está compuesta por dos cadenas de nucleótidos
dispuestas en una doble hélice. El esqueleto de cada cadena está
formado por enlaces fosfodiéster entre los 3′y 5′carbonos de
azúcares adyacentes, las dos cadenas se mantienen unidas por
enlaces de hidrógeno entre las bases nitrogenadas, que apuntan
hacia el centro de la hélice. Cada cadena de ADN tiene una polaridad
determinada por la orientación del esqueleto de azúcar-fosfato. El
extremo de la cadena terminado por el 5′El átomo de carbono de la
molécula de azúcar se denomina5′final, y el fin terminado por el
ADN: el material hereditario
Composición
El ácido nucleico está compuesto por un polímero largo de moléculas
individuales llamadonucleótidos. Cada nucleótido está compuesto
13
Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.com
14 La base celular y molecular de la herencia
Nuclear
mitocondria
Citoplasma
pirimidina en la otra cadena, con apareamiento específico de los
pares de bases: la guanina en una cadena siempre se aparea con la
citosina en la otra cadena, y la adenina siempre se aparea con la
timina, de modo que este apareamiento de bases forma hebras
complementarias (Figura 2.2). Por su trabajo, Watson y Crick, junto
con Maurice Wilkins, recibieron el Premio Nobel de Medicina o
Fisiología en 1962 (p. 10).
complejo de Golgi
sobre
Suave
endoplásmico
retículo
cromatina
Bruto
endoplásmico
retículo
Replicación
El proceso dereplicación del ADNproporciona una respuesta a
la pregunta de cómo se transmite la información genética de
una generación a la siguiente. Durante la división nuclear, las
dos cadenas de la doble hélice del ADN se separan mediante la
acción de la enzima ADN helicasa, y cada cadena de ADN dirige
la síntesis de una cadena de ADN complementaria a través del
apareamiento de bases específicas, lo que da como resultado
dos dúplex de ADN hijo que son idénticos a la molécula
original. . De esta forma, cuando las células se dividen, la
información genética se conserva y se transmite sin cambios a
cada célula hija. El proceso de replicación del ADN se denomina
semiconservador, porque solo se sintetiza de nuevo una hebra
de cada molécula hija resultante.
La replicación del ADN, a través de la acción de la enzima ADN
polimerasa, tiene lugar en múltiples puntos conocidos como orígenes de
la replicación, formando estructuras bifurcadas en forma de Y conocidas
comohorquillas de replicación. La síntesis de ambas cadenas
complementarias de ADN antiparalelas se produce en los 5′ a 3′dirección.
Una hebra, conocida comofilamento principal, es
Ribosomas
nucléolo
lisosoma
Núcleo
centríolo
FIGURA 2.1Representación esquemática de una célula animal.
3′átomo de carbono se llama3′final. En el dúplex de ADN, los 5′
el extremo de una hebra es opuesto al 3′extremo del otro, es
decir, tienen orientaciones opuestas y se dice que son
antiparalelo.
La disposición de las bases en la molécula de ADN no es
aleatoria. Una purina en una cadena siempre se empareja con una
3'-hidroxilo
5' 3'
5'-fosfato
desoxirribosa OH
PAGS
CH2O
A
T
O
CH2
PAGS
PAGS
CH2O
GRAMO
C
O
CH2
PAGS
Hidrógeno
cautiverio
PAGS
CH2O
T
A
O
CH2
PAGS
PAGS
CH2O
C
GRAMO
O
CH2
PAGS
OH
5'-fosfato
5' 3'
A
3'-hidroxilo
B
FIGURA 2.2ADN de doble hélice.A,Esqueleto de azúcar-fosfato y emparejamiento de nucleótidos de la doble hélice del ADN (
PAGS
, fosfato;
A
,
adenina;
T
, timina;
GRAMO
, guanina;
C
, citosina).B,Representación de la doble hélice del ADN.
La base celular y molecular de la herencia 15
3'
3'
Rezagado
hebra
5'
3'
5'
3'
Principal
hebra
5'
5'
3'
3'
'
5'
3'
3' 5
5'
3'
5'
5'
3'
3'
3' 5'
5'
3'
3
'5'
5'
3'
5'
5'
Nuevo
hebras
Antiguo
hebras
A B
FIGURA 2.3replicación del ADN.A, Diagrama detallado de la replicación del ADN en el sitio de origen en la horquilla de replicación que
muestra la síntesis de la hebra asimétrica con la síntesis continua de la hebra líder y la síntesis discontinua de la hebra rezagada con ligadura
de los fragmentos de Okazaki.B, Múltiples puntos de origen y modo semiconservador de replicación del ADN.
sintetizado como un proceso continuo. La otra hebra, conocida
comohebra rezagada, se sintetiza en piezas llamadas
fragmentos de Okazaki, que luego se unen como una hebra
continua mediante la enzima ADN ligasa (Figura 2.3).
A
).
La replicación del ADN progresa en ambas direcciones desde estos
puntos de origen, formando estructuras en forma de burbuja, o
burbujas de replicación(Figura 2.3
B
). Los orígenes de replicación
vecinos están separados aproximadamente de 50 a 300 kilobases (kb) y
ocurren en grupos ounidades de replicaciónde 20 a 80 orígenes de
replicación. La replicación del ADN en unidades de replicación
individuales tiene lugar en diferentes momentos en la fase S del ciclo
celular (pág. 39), las unidades de replicación adyacentes se fusionan
hasta que se copia todo el ADN, formando dos moléculas hijas
completamente idénticas.
bucles largos en un andamio de proteínas ácidas no histonas,
que se enrollan aún más en una espiral apretada para formar el
cromosoma como se visualiza bajo el microscopio óptico (Figura
2.4), toda la estructura formando el llamado solenoidemodelo
de estructura cromosómica.
Tipos de secuencia de ADN
El ADN, si se desnaturaliza, se reasociará como un dúplex a una
velocidad que depende de la proporción de secuencias únicas y
repetidas presentes, ocurriendo estas últimas más
rápidamente. El análisis de los resultados de la cinética de la
reasociación del ADN humano ha demostrado que
aproximadamente del 60% al 70% del genoma humano consta
de secuencias de ADN con un número de copias único o bajo. El
resto del genoma, del 30% al 40%, consta de moderada o
altamenterepetitivoSecuencias de ADN que no se transcriben.
Esta última porción consiste principalmente en ADN satélite y
secuencias de ADN intercaladas (Cuadro 2.1).
Estructura cromosómica
La idea de que cada cromosoma está compuesto por una única
doble hélice de ADN es una simplificación excesiva. Un cromosoma
es mucho más ancho que el diámetro de una doble hélice de ADN.
Además, la cantidad de ADN en el núcleo de cada célula en los seres
humanos significa que la longitud total del ADN contenido en los
cromosomas, si se extendiera por completo, sería de varios metros.
De hecho, la longitud total del complemento cromosómico humano
es inferior a medio milímetro.
El empaquetamiento del ADN en los cromosomas implica varios órdenes
de enrollamiento y plegamiento del ADN. Además del enrollamiento primario
de la doble hélice del ADN, existe un enrollamiento secundario alrededor de
estructuras esféricas.histona'cuentas', formando lo que se llamanucleosomas
. Hay un enrollamiento terciario de los nucleosomas para formar elfibras de
cromatinaesa forma
genes nucleares
Se estima que hay entre 25.000 y 30.000 genes en el genoma
nuclear. La distribución de estos genes varía mucho entre las
regiones cromosómicas. Por ejemplo, las regiones heterocromáticas
y centroméricas (pág. 32) son en su mayoría no codificantes,
observándose la mayor densidad de genes en las regiones
subteloméricas. Los cromosomas 19 y 22 son ricos en genes,
mientras que el 4 y el 18 son relativamente pobres en genes. El
tamaño de los genes también muestra una gran variabilidad: desde
genes pequeños con un único exón hasta genes con hasta 79
exones (p. ej., la distrofina, que ocupa 2,5 Mb del genoma).
dieciséis La base celular y molecular de la herencia
Nucleosomas dobles de ADN
hélice
cromatina
fibra
Sección extendida
de cromosoma
Bucles de
fibra de cromatina
metafase
cromosoma
FIGURA 2.4Diagrama simplificado del modelo de solenoide propuesto de enrollamiento de ADN que conduce a la estructura visible del cromosoma.
Genes únicos de copia única
16 y 11 (Figura 2.5), mientras que otros están muy dispersos por
todo el genoma y se encuentran en diferentes cromosomas,
como el
HOX
familia de genes homeobox (pág. 87).
Las familias multigénicas se pueden dividir en dos tipos,familias de
genes clásicosque muestran un alto grado de homología de secuencia y
superfamilias de genesque tienen una homología de secuencia limitada
pero están relacionados funcionalmente, teniendo dominios
estructurales similares.
La mayoría de los genes humanos son genes únicos de una sola copia
que codifican polipéptidos que están involucrados o llevan a cabo una
variedad de funciones celulares. Estos incluyen enzimas, hormonas,
receptores y proteínas estructurales y reguladoras.
Familias multigénicas
Muchos genes tienen funciones similares, habiendo surgido a través de
eventos de duplicación de genes con la subsiguiente divergencia
evolutiva que constituye lo que se conoce comofamilias multigénicas.
Algunos se encuentran físicamente muy juntos en grupos; por ejemplo,
los grupos de genes de globina α y β en los cromosomas
Familias de genes clásicos
Los ejemplos de familias de genes clásicos incluyen las numerosas
copias de genes que codifican los diversos ARN ribosómicos, que se
agrupan en conjuntos en tándem en las regiones de organización
nucleolar en los brazos cortos de los cinco cromosomas
acrocéntricos (pág. 32), y los diferentes ARN de transferencia ( Pág.
20) familias de genes, que están dispersas en numerosos grupos a
lo largo del genoma humano.
Recuadro 2.1Tipos de secuencia de ADN
nucleares (∼3×109pb)
Genes (∼30.000) Copia
única única
Familias multigénicas
Familias de genes clásicos
Superfamilias de genes
ADN extragénico (único/bajo número de copias o moderado/altamente
repetitivo)
repetición en tándem
Satélite
minisatélite
telomérico
hipervariable
microsatélite
intercalados
Elementos nucleares intercalados cortos
Elementos nucleares intercalados largos
Mitocondrial (16,6 kb, 37 genes) Dos
genes de ARNr
22 genes de ARNt
Superfamilias de genes
Los ejemplos de superfamilias de genes incluyen los genes HLA
(antígeno leucocitario humano) en el cromosoma 6 (pág. 200) y
los genes del receptor de células T, que tienen homología
estructural con los genes de inmunoglobulina (Ig) (pág. 200). Se
cree que estos se derivan casi con certeza de la duplicación de
5'
ζ ψζ ψα1 α2 α1 θ
3'
cromosoma 16
5'
ψβ
ε
Gγ Aγ
ψβ1
d β
3'
cromosoma 11
FIGURA 2.5Representación de las regiones de globina α y β en
los cromosomas 16 y 11.
La base celular y molecular de la herencia 17
Transcripción
Transcripción
terminación
iniciación
CAAT TATA
caja caja
Exón 1 Exón 2 Exón 3
5'
3'
Promotor
región
intrón 1 intrón 2
Traducción
iniciación
codón
(ATG)
Traducción
terminación
codón
(TAA)
poliadenilación
señal
FIGURA 2.6Representación de un gen estructural humano típico.
un gen precursor, con la subsiguiente divergencia evolutiva
formando la superfamilia Ig.
Secuencias de ADN repetidas en tándem
Las secuencias de ADN repetidas en tándem consisten en
bloques de repeticiones en tándem de ADN no codificante que
pueden estar muy dispersos o restringidos en su ubicación en el
genoma. Las secuencias de ADN repetidas en tándem se
pueden dividir en tres subgrupos: ADN satélite, minisatélite y
microsatélite.
Estructura del gen
El concepto original de un gen como una secuencia continua de
ADN que codifica una proteína dio un vuelco a principios de la
década de 1980 mediante un análisis detallado de la estructura del
gen de la globina β humana. Se reveló que el gen era mucho más
largo de lo necesario para codificar la proteína β-globina, que
contenía secuencias intermedias no codificantes, o intrones, que
separan las secuencias codificantes o exones (Figura 2.6). La
mayoría de los genes humanos contienen intrones, pero el número
y el tamaño de los intrones y los exones es extremadamente
variable. Los intrones individuales pueden ser mucho más grandes
que las secuencias de codificación y se ha encontrado que algunos
contienen secuencias de codificación para otros genes (es decir,
genes que ocurren dentro de genes). Los genes en humanos no
suelen superponerse, estando separados unos de otros por un
promedio de 30 kb, aunque algunos de los genes en el complejo
HLA (p.
ADN satelital
SatéliteEl ADN representa aproximadamente del 10% al 15% de
las secuencias de ADN repetitivas del genoma humano y
consiste en series muy grandes de secuencias de ADN simples o
moderadamente complejas, cortas, repetidas en tándem que
son transcripcionalmente inactivas y se agrupan alrededor de
los centrómeros de ciertos cromosomas. Esta clase de
secuencias de ADN puede separarse mediante centrifugación
en gradiente de densidad como un hombro, o "satélite", hasta
el pico principal del ADN genómico y, por lo tanto, se denomina
ADN satélite.
pseudogenes
ADN minisatélite
Particularmente fascinante es la aparición de genes que se parecen
mucho a los genes estructurales conocidos pero que, en general, no
se expresan funcionalmente: los llamadospseudogenes. Se cree
que estos han surgido de dos formas principales: ya sea por genes
que experimentan eventos de duplicación que se silencian mediante
la adquisición de mutaciones en elementos codificadores o
reguladores, o como resultado de la inserción de secuencias de ADN
complementarias, producidas por la acción de la enzimala
transcriptasa inversaen un transcrito de ARN mensajero natural,
que carece de las secuencias promotoras necesarias para la
expresión.
minisatéliteEl ADN consta de dos familias de secuencias cortas
de ADN repetidas en tándem: secuencias de ADN minisatélite
hipervariable y telomérica que son transcripcionalmente
inactivas.
ADN telomérico.La porción terminal de los telómeros de los
cromosomas (pág. 32) contiene de 10 a 15 kb de repeticiones en
tándem de una secuencia de ADN de 6 pares de bases (pb) conocida
como ADN telomérico. Las secuencias repetidas teloméricas son
necesarias para la integridad cromosómica en la replicación y se
agregan al cromosoma mediante una enzima conocida como
telomerasa (pág. 32).
ADN extragénico
Los 25.000 a 30.000 genes únicos de copia única estimados en humanos
representan menos del 2% de las proteínas que codifican el genoma. El
resto del genoma humano está formado por secuencias de ADN
repetitivas que son predominantemente inactivas desde el punto de vista
transcripcional. Ha sido descrito comobasuraADN, pero algunas
regiones muestran conservación evolutiva y pueden desempeñar un
papel en la regulación de la expresión génica.
ADN minisatélite hipervariable.El ADN de minisatélite
hipervariable está formado por secuencias de ADN altamente
polimórficas que consisten en repeticiones cortas en tándem de una
secuencia central común. El número altamente variable de unidades
repetidas en diferentes minisatélites hipervariables forma la base de
la técnica de huellas dactilares de ADN desarrollada por el profesor
Sir Alec Jeffreys en 1984 (p. 69).
18 La base celular y molecular de la herencia
Bucle D
OH
ADN microsatélite
microsatéliteEl ADN consta de secuencias de pares de bases repetidas
simples, di-, tri- y tetranucleótidos en tándem ubicadas en todo el
genoma. Las repeticiones de microsatélites rara vez ocurren dentro de
las secuencias de codificación, pero las repeticiones de trinucleótidos en
los genes o cerca de ellos se asocian con ciertos trastornos hereditarios
(pág. 59).
Se cree que esta variación en el número de repeticiones surge por el
emparejamiento incorrecto de las repeticiones en tándem de las dos
cadenas de ADN complementarias durante la replicación del ADN, o lo
que se conoce comoemparejamiento erróneo de hebra deslizada. Se
cree que las duplicaciones o deleciones de secuencias más largas de ADN
repetido en tándem surgen a través del entrecruzamiento desigual de
secuencias de ADN no alélicas en cromátidas de cromosomas homólogos
o cromátidas hermanas (pág. 32).
Hoy en día se utilizan microsatélites de ADN para pruebas forenses y
de paternidad (p. 69). También pueden ser útiles para el seguimiento de
genes en familias con un trastorno genético pero sin mutación
identificada (pág. 70).
ARNr 12S
cita b
ARNr 16S
ND6
Dirección de
replicación de cadena H
ND5
ND1
ND4
ND2
Dirección de
replicación de cadena L
ND4L
ND3
OL
COIII
COI
ATP6
COII
ATP8
FIGURA 2.7El genoma mitocondrial humano.
H
es la hebra
pesada y
L
el hilo de luz.
Secuencias de ADN repetitivas intercaladas
altamente repetidas
Aproximadamente un tercio del genoma humano se compone
de dos clases principales de secuencias de ADN repetitivas
cortas y largas que se intercalan en todo el genoma.
ADN mitocondrial
Además del ADN nuclear, los varios miles de mitocondrias
de cada célula poseen su propio ADN circular de doble
cadena de 16,6 kb,ADN mitocondrial(oADNmt) (Figura 2.7).
El genoma del ADNmt es muy compacto, contiene poco ADN
repetitivo y codifica 37 genes, que incluyen dos tipos de ARN
ribosomal, 22 ARN de transferencia (pág. 20) y 13
subunidades de proteínas para enzimas, como el citocromo
b
y la citocromo oxidasa, que están involucradas en las vías
de fosforilación oxidativa que producen energía. El código
genético del ADNmt difiere ligeramente del del ADN
nuclear.
Las mitocondrias del cigoto fecundado se heredan casi
exclusivamente del ovocito, lo que lleva al patrón de
herencia materno que caracteriza a muchos trastornos
mitocondriales (pág. 181).
Elementos nucleares intercalados cortos.Alrededor del 5% del
genoma humano consta de unas 750.000 copias deelementos
nucleares intercalados cortos, oSENOS. Las más comunes son las
secuencias de ADN de aproximadamente 300 pb que tienen una
secuencia similar a una partícula de reconocimiento de señales
involucrada en la síntesis de proteínas. Se les llamaAlu repite
porque contienen un
aluminio
sitio de reconocimiento de la enzima
de restricción.
Elementos nucleares intercalados largos.Alrededor del 5% del
ADN del genoma humano está formado porelementos
nucleares largos intercalados, oLíneas. El LINE más común,
conocido como LINE-1 o elemento L1, consta de más de 100 000
copias de una secuencia de ADN de hasta 6000 pb que codifica
una transcriptasa inversa.
La función de estas secuencias repetidas intercaladas no está clara.
Los miembros de la
Aluminio
La familia de repeticiones está flanqueada
por secuencias cortas de repeticiones directas y, por lo tanto, se
asemejan a secuencias de ADN inestables llamadas elementos
transponibles otransposones. Los transposones, originalmente
identificados en el maíz por Barbara McClintock (p. 10), se mueven
espontáneamente a lo largo del genoma de una ubicación cromosómica
a otra y parecen ser ubicuos en los reinos vegetal y animal. Se postula
que
Aluminio
las repeticiones podrían promover la recombinación
desigual, lo que podría conducir a mutaciones patogénicas (pág. 22) o
proporcionar una ventaja selectiva en la evolución mediante la
duplicación de genes. Ambas cosas
Aluminio
y los elementos repetidos de
LINE-1 se han implicado como una causa de mutación en enfermedades
humanas hereditarias.
Transcripción
El proceso por el cual la información genética se transmite del
ADN al ARN se denominatranscripción. La información
almacenada en el código genético se transmite desde el ADN de
un gen aARN mensajero, oARNm. Cada base en la molécula de
ARNm es complementaria a una base correspondiente en el
ADN del gen, pero el uracilo reemplaza a la timina en el ARNm.
El ARNm es monocatenario y es sintetizado por la enzima ARN
polimerasa II, que agrega el ribonucleótido complementario
apropiado a los 3′final de la cadena de ARN.
En cualquier gen en particular, solo una hebra de ADN de la
doble hélice actúa como el llamadohilo de plantilla. los
La base celular y molecular de la herencia 19
Transcripción
iniciación
Transcripción
terminación
Exón 1 Exón 2 Exón 3
intrón 1 intrón 2 Sentido hebra
5'
3'
caja tata
3'
5'
Traducción
comienzo
Señal de traducción Poly (A)
deténgase
Transcripción
poliadenilación
tapado
ARN primario
Cola de poliéster (A)
Tapa de 5'
empalme
ARNm
Traducción
Postraduccional
Procesando
Proteína
FIGURA 2.8Transcripción, procesamiento post-transcripcional, traducción y procesamiento post-traduccional.
La molécula de ARNm transcrita es una copia de la cadena
complementaria, o lo que se llama lahebra de sentidode la
doble hélice del ADN. La hebra plantilla a veces se denomina
hebra antisentido. La hebra particular de la doble hélice de
ADN utilizada para la síntesis de ARN parece diferir en las
distintas regiones del genoma.
como para proteger el transcrito de ARN de la degradación por
exonucleasas celulares endógenas. Después de que se hayan
transcrito de 20 a 30 nucleótidos, el ARNm naciente se modifica
mediante la adición de un nucleótido de guanina a los 5′
extremo de la molécula por un inusual 5′a 5′enlace trifosfato.
Luego, una enzima metiltransferasa metila la posición N7 de la
guanina, dando los 5 últimos′gorra.
Procesamiento de ARN
poliadenilación
Antes de que la molécula primaria de ARNm abandone el
núcleo, sufre una serie de modificaciones, o lo que se conoce
comoprocesamiento de ARN. Esto implica empalme,
protección y poliadenilación.
La transcripción continúa hasta que se transcriben
secuencias de nucleótidos específicas que hacen que el
ARNm se escinda y la ARN polimerasa II se libere de la
plantilla de ADN. Aproximadamente 200residuos de
adenilato-la llamada cola de poli(A)—se agregan al ARNm,
lo que facilita la exportación y traducción nuclear
Empalme de ARNm
Durante y después de la transcripción, los intrones no codificantes
en el (pre) ARNm precursor se eliminan y los exones codificantes no
contiguos se empalman para formar un ARNm maduro más corto
antes de su transporte a los ribosomas en el citoplasma para su
traducción. El proceso se conoce comoempalme de ARNm(Figura
2.8). El límite entre los intrones y los exones consiste en un 5′
donante GT dinucleótido y un 3′ dinucleótido AG aceptor. Estos,
junto con las secuencias de consenso de corte y empalme cortas
circundantes, otra secuencia intrónica conocida como sitio de
ramificación, moléculas pequeñas de ARN nuclear (ARNsn) y
proteínas asociadas, son necesarias para el proceso de corte y
empalme.
Traducción
Traducciónes la transmisión de la información genética del
mRNA a la proteína. El ARNm recién procesado se transporta
desde el núcleo al citoplasma, donde se asocia con elribosomas
, que son el sitio de síntesis de proteínas. Los ribosomas se
componen de dos subunidades de diferentes tamaños, que
constan de cuatro tipos diferentes deARN ribosomal(ARNr)
moléculas y un gran número de proteínas ribosomales
específicas. Los grupos de ribosomas asociados con la misma
molécula de ARNm se denominanpolirribosomas opolisomas.
En los ribosomas, el mRNA forma la plantilla para producir la
secuencia específica de aminoácidos de un determinado
polipéptido.
5′tapado
los5′gorraSe cree que facilita el transporte del ARNm al
citoplasma y la unión a los ribosomas, así como
20 La base celular y molecular de la herencia
ADN
AAAACTCCACT
UUUGAGGUGAAGAAG
TCTTC
ARNm
Nuclear
membrana
Ribosoma
ARNm
(modelo)
UUUGAGGUGAAGAAG
CUC
CAC
ARNt
Ácido glutamico
péptido
FIGURA 2.9Representación de la forma en que la información genética se traduce en proteína.
ARN de transferencia
El código genético
En el citoplasma existe otra forma de ARN llamada transferir
ARN, oARNt. La incorporación de aminoácidos en uncadena
polipeptídicarequiere que los aminoácidos se unan
covalentemente al reaccionar con ATP a la molécula de tRNA
específica por la actividad de la enzima aminoacil tRNA
sintetasa. El ribosoma, con sus rRNA asociados, se mueve a lo
largo del mRNA, los aminoácidos se unen mediante la
formación de enlaces peptídicos mediante la acción de la
enzima peptidil transferasa para formar una cadena
polipeptídica (Figura 2.9).
Veinte aminoácidos diferentes se encuentran en las proteínas; como
el ADN está compuesto por cuatro bases nitrogenadas diferentes,
obviamente una sola base no puede especificar un aminoácido. Si
dos bases especificaran un aminoácido, solo habría 42o 16
combinaciones posibles. Sin embargo, si tres bases especificaran un
aminoácido, entonces el número posible de combinaciones de las
cuatro bases sería 43o 64. Esto es más que suficiente para dar
cuenta de los 20 aminoácidos conocidos y se conoce como el código
genético.
Codones de triplete
Modificación post-traduccional
El triplete de bases de nucleótidos en el ARNm que codifica para un
aminoácido en particular se llamacodón. Cada codón de triplete en
la secuencia codifica un aminoácido específico en la secuencia y, por
lo tanto, el código genético no se superpone. El orden de los
tripletes de codones en un gen se conoce como orden traslacional.
marco de lectura. Sin embargo, algunos aminoácidos están
codificados por más de un triplete, por lo que se dice que el código
esdegenerar(Tabla 2.1). Cada especie de ARNt para un aminoácido
en particular tiene una secuencia de trinucleótidos específica
llamadaanticodón, que es complementario al codón del mRNA.
Aunque hay 64 codones, solo hay 30 ARNt citoplásmicos, los
anticodones de varios ARNt reconocen codones que difieren en la
posición de la tercera base, con
Muchas proteínas, antes de alcanzar su estructura normal o
actividad funcional, pasan pormodificación post-traduccional,
que puede incluir la modificación química de las cadenas
laterales de aminoácidos (p. ej., hidroxilación, metilación), la
adición de restos de carbohidratos o lípidos (p. ej., glicosilación)
o la escisión proteolítica de polipéptidos (p. ej., la conversión de
proinsulina en insulina).
Por lo tanto, la modificación postraduccional, junto con ciertas
secuencias cortas de aminoácidos conocidas comosecuencias de
localización en las proteínas recién sintetizadas, da como resultado el
transporte a ubicaciones celulares específicas (p. ej., el núcleo) o la
secreción de la célula.
AAA
UUC
Lisina
Fenilalanina
UUC
Lisina
Valina
La base celular y molecular de la herencia 21
Tabla 2.1Código Genético de los Genomas Nuclear y Mitocondrial
Segunda base
Primera base
tu C A GRAMO Tercera base
tu Fenilalanina serina tirosina cisteína tu
Fenilalanina serina tirosina cisteína C
leucina serina Deténgase Deténgase (
triptófano
) A
leucina serina Deténgase triptófano GRAMO
C leucina prolina Histidina Arginina tu
leucina prolina Histidina Arginina C
leucina prolina glutamina Arginina A
leucina prolina glutamina Arginina GRAMO
A isoleucina treonina asparagina serina tu
isoleucina treonina asparagina serina C
Isoleucina (
metionina
) treonina Lisina Arginina A
metionina treonina Lisina Arginina (
Deténgase
) GRAMO
A isoleucina treonina asparagina serina tu
isoleucina treonina asparagina serina C
Isoleucina (
metionina
) treonina Lisina Arginina (
Deténgase
) A
metionina treonina Lisina Arginina GRAMO
GRAMO Valina alanina Ácido aspártico Glicina tu
Valina alanina Ácido aspártico Glicina C
Valina alanina Ácido glutamico Glicina A
Valina alanina Ácido glutamico Glicina GRAMO
Las diferencias en el código genético mitocondrial están en
cursiva
.
la guanina puede emparejarse tanto con el uracilo como con la citosina.
La terminación de la traducción del mRNA está señalada por la presencia
de uno de los tresdeténgaseocodones de terminación.
El código genético del mtDNA difiere del del genoma
nuclear. Ocho de los 22 tRNA pueden reconocer codones que
difieren solo en la tercera base del codón, 14 pueden reconocer
pares de codones que son idénticos en las dos primeras bases,
con una purina o pirimidina para la tercera base, los otros
cuatro codones que actúan como codones de terminación (ver
Tabla 2.1).
células (pág. 155). Este control diferencial de la expresión génica puede
ocurrir en una variedad de etapas.
Control de Transcripción
El control de la transcripción puede verse afectado de forma permanente
o reversible por una variedad de factores, tanto ambientales (p. ej.,
hormonas) como genéticos (señalización celular). Esto ocurre a través de
una serie de mecanismos diferentes que incluyen moléculas de
señalización que se unen a secuencias reguladoras en el ADN conocidas
comoelementos de respuesta, receptores intracelulares conocidos
comoreceptores nucleares de hormonas, y receptores para ligandos
específicos en la superficie celular involucrados en el proceso de
transducción de señales.
Todos estos mecanismos finalmente afectan la transcripción a través
de la unión de los factores de transcripción generales a elementos
promotores de ADN específicos cortos ubicados dentro de 200 pb 5′orío
arribade la mayoría de los genes eucarióticos en el llamado núcleo
región promotoraque conduce a la activación de la ARN polimerasa
(Figura 2.10). Los promotores pueden ser ampliamente
Regulación de la Expresión Génica
Muchos procesos celulares, y por lo tanto los genes que se expresan, son
comunes a todas las células, por ejemplo proteínas ribosómicas,
cromosómicas y del citoesqueleto, constituyendo lo que se denomina el
limpieza internagenes Algunas células expresan grandes cantidades de
una proteína específica en ciertos tejidos o en momentos específicos del
desarrollo, como la hemoglobina en los glóbulos rojos.
80 pb
Transcripción
sitio de inicio
transacciones
elementos
CG
caja
CAAT
caja
TATA
caja
25 pb
Transcripción
factores
potenciadores de acción cis
FIGURA 2.10Representación esquemática de los factores que regulan la expresión génica.
22 La base celular y molecular de la herencia
clasificados en dos tipos, que contienen cajas TATA y ricos en GC. La caja
TATA, que está aproximadamente 25 pb aguas arriba del sitio de inicio de
la transcripción, está involucrada en el inicio de la transcripción a un nivel
constitutivo basal y las mutaciones en ella pueden conducir a la
alteración del sitio de inicio de la transcripción. La caja GC, que está
aproximadamente 80 pb corriente arriba, aumenta el nivel basal de
actividad transcripcional de la caja TATA.
Se dice que los elementos reguladores en la región promotora
soncis-actuando, es decir, solo afectan la expresión del gen
adyacente en el mismo dúplex de ADN, mientras que se dice que los
factores de transcripción sontransacción, actuando sobre ambas
copias de un gen en cada cromosoma siendo sintetizado a partir de
genes que se encuentran a distancia. Las secuencias de ADN que
aumentan la actividad transcripcional, como las cajas GC y CAAT, se
conocen comopotenciadores. También hay elementos regulatorios
negativos osilenciadoresque inhiben la transcripción. Además, hay
secuencias cortas de ADN, por lo general de 500 pb a 3 kb de
tamaño y conocidas comoelementos de borde, que bloquean o
inhiben la influencia de elementos reguladores de genes
adyacentes.
puede provocar la escisión endonucleolítica del ARNm o actuar
bloqueando la traducción.
Isoformas alternativas
La mayoría de los genes humanos (al menos el 74%) se someten
splicing alternativoy por lo tanto codifican más de una proteína.
Poliadenilación alternativagenera mayor diversidad. Algunos
genes tienen más de un promotor, y estosalternativalos
promotores pueden dar como resultado isoformas específicas de
tejido. También se observa empalme alternativo de exones con
exones individuales presentes solo en algunas isoformas. El alcance
del splicing alternativo en humanos puede deducirse del hallazgo de
que el genoma humano incluye solo de 25 000 a 30 000 genes,
mucho menos que la predicción original de más de 100 000.
Síntesis de ADN dirigida por ARN
El proceso de transferencia de la información genética del ADN
al ARN a la proteína se ha denominadodogma central.
Inicialmente se creía que la información genética se transfería
solo del ADN al ARN y de allí se traducía en proteína. Sin
embargo, existe evidencia del estudio de ciertos tipos de virus
(retrovirus) de que la información genética puede fluir
ocasionalmente en la dirección inversa, del ARN al ADN (pág.
210). Esto se conoce comoSíntesis de ADN dirigida por ARN.
Se ha sugerido que las regiones de ADN en las células normales
sirven como moldes para la síntesis de ARN, que a su vez actúa
como molde para la síntesis de ADN que luego se integra en el
ADN nuclear de otras células. La homología entre las secuencias
de oncogenes humanos y retrovirales podría reflejar este
proceso (pág. 211), que podría ser un enfoque terapéutico
importante para el tratamiento de enfermedades hereditarias
en humanos.
Factores de transcripción
Varios genes codifican proteínas implicadas en la regulación de la
expresión génica. Tienen actividad de unión al ADN con secuencias
cortas de nucleótidos, generalmente mediadas por motivos
proteicos helicoidales, y se conocen comofactores de transcripción
. Estas proteínas reguladoras de genes tienen un dominio de
activación transcripcional y un dominio de unión al ADN. Hay cuatro
tipos de dominios de unión al ADN, siendo el más común elhélice-
giro-hélice, formado por dos hélices α conectadas por una cadena
corta de aminoácidos que forman el 'giro'. Los otros tres tipos son
losdedo de zinc,cremallera de leucina, ohélice-bucle-hélice
motivos, llamados así como resultado de características
estructurales específicas.
Control postranscripcional de la
expresión génica
Mutaciones
La regulación de la expresión de la mayoría de los genes ocurre a nivel
de transcripción, pero también puede ocurrir a niveles de procesamiento
de ARN, transporte de ARN, degradación de ARNm y traducción. Por
ejemplo, la variante G a A en la posición 20,210 en el 3′La región no
traducida del gen de la protrombina aumenta la estabilidad de la
transcripción del ARNm, lo que da como resultado niveles más altos de
protrombina en plasma.
Amutaciónse define como una alteración hereditaria o cambio en el
material genético. Las mutaciones impulsan la evolución, pero también
pueden ser patógenas. Las mutaciones pueden surgir a través de la
exposición a agentes mutagénicos (pág. 27), pero la gran mayoría
ocurren espontáneamente a través de errores en la replicación y
reparación del ADN. Las variantes de secuencia sin efecto evidente sobre
el fenotipo pueden denominarse polimorfismos.
Somáticolas mutaciones pueden causar enfermedades de inicio
en la edad adulta, como el cáncer, pero no se pueden transmitir a la
descendencia. Una mutación entejido gonadalo ungametopuede
transmitirse a las generaciones futuras a menos que afecte la
fertilidad o la supervivencia hasta la edad adulta. Se estima que cada
individuo porta hasta seis alelos mutantes recesivos letales o
semiletales que en estado homocigótico tendrían efectos muy
graves. Estas son estimaciones conservadoras y la cifra real podría
ser muchas veces mayor. Los alelos nocivos de todo tipo constituyen
la denominada carga genética de la población.
También hay ejemplos raros de 'mutación inversa' en pacientes
con trastornos recesivos. Por ejemplo, se ha demostrado la
reversión de mutaciones deletéreas heredadas en
Control de la expresión génica mediado por ARN
El silenciamiento mediado por ARN se describió por primera vez a
principios de la década de 1990, pero solo recientemente se ha
reconocido y explotado su función clave en el control de la expresión
génica postranscripcional (véase el Capítulo 23). Los pequeños ARN de
interferencia (ARNip) se descubrieron en 1998 y son las moléculas
efectoras de la vía de interferencia del ARN (ARNi). Estos ARN cortos de
doble cadena (21 a 23 nucleótidos) se unen a los ARNm de una manera
específica de secuencia y dan como resultado su degradación a través de
un complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) que contiene
ribonucleasa. Los microARN (miARN) también se unen a los ARNm de una
manera específica de secuencia. Ellos
La base celular y molecular de la herencia 23
Cuadro 2.2Principales clases, grupos y tipos de mutación y efectos sobre el producto proteico
Clase Grupo Escribe Efecto sobre el producto proteico
Sustitución Sinónimo Silencioso* Mismo aminoácido
no sinónimo sin sentido* Aminoácido alterado: puede afectar la función o la estabilidad de la proteína
Disparates* Codón de terminación: pérdida de función o expresión debido a
degradación del ARNm
sitio de empalme Empalme aberrante: omisión de exón o retención de intrones
Promotor Expresión genética alterada
Supresión múltiplo de 3 (codón) Eliminación en el marco de uno o más aminoácidos: puede
afectar la función o la estabilidad de las proteínas
no múltiplo de 3 Cambio de cuadro Es probable que resulte en una terminación prematura con pérdida de
función o expresión
Eliminación grande Eliminación parcial de genes Puede resultar en terminación prematura con pérdida de función
o expresión
Eliminación de genes completos Pérdida de expresión
Inserción múltiplo de 3 (codón) Inserción en marco de uno o más aminoácidos: puede
afectar la función o la estabilidad de las proteínas
no múltiplo de 3 Cambio de cuadro Es probable que resulte en una terminación prematura con pérdida de
función o expresión
Inserción grande Duplicación parcial de genes Puede resultar en terminación prematura con pérdida de función
o expresión
Duplicación de genes completos Puede tener un efecto debido al aumento de la dosis de genes
Expansión de trinucleótido
repetir
Mutación dinámica Expresión génica alterada o estabilidad proteica alterada o
función
* Se ha demostrado que algunos causan empalmes aberrantes.
células fenotípicamente normales presentes en un pequeño número de
pacientes con anemia de Fanconi.
purina o viceversa se denominatransversiónLas transiciones
ocurren con más frecuencia que las transversiones. Esto puede
deberse a la frecuencia relativamente alta de las transiciones de C a
T, que probablemente sea el resultado de que los nucleótidos
citosina y guanina ocurren juntos, o lo que se conoce como
dinucleótidos CpG (p representa el fosfato) con frecuencia
Tipos de mutación
Las mutaciones pueden variar desde sustituciones de una sola base, a
través de inserciones y deleciones de bases únicas o múltiples hasta la
pérdida o ganancia de cromosomas completos (Tabla 2.2). Las
sustituciones de bases son las más frecuentes (Tabla 2.3) y las
mutaciones sin sentido representan casi la mitad de todas las
mutaciones. Se ha acordado una nomenclatura estándar para describir
las mutaciones (Tabla 2.4) (ver http://www.hgvs.org/mutnomen/). En el
Capítulo 3 se analizan ejemplos de anomalías cromosómicas.
Cuadro 2.3Frecuencia de diferentes tipos de mutación
Tipo de mutación Porcentaje del Total
Missense o tonterías 56
sustituciones
empalme 10
Regulador 2
Asustituciónes la sustitución de un solo nucleótido por otro.
Estos son el tipo más común de mutación. Si la sustitución
implica el reemplazo por el mismo tipo de nucleótido, una
pirimidina por una pirimidina (C por T o viceversa) o una purina
por una purina (A por G o viceversa); esto se denomina un
transición. Sustitución de una pirimidina por una
Pequeñas eliminaciones, inserciones o indeles* 24
Eliminaciones o inserciones brutas 7
Otros (reordenamientos complejos o
repetir variaciones)
<1
Datos de http://www.hgmd.org
* Los indeles son mutaciones que implican tanto una inserción como una eliminación de
nucleótidos.
Tabla 2.4Nomenclatura de mutaciones: ejemplos de mutaciones del gen CFTR
Tipo de mutación nucleótido Designación de proteínas Consecuencia Descripción
sin sentido
c.482G>A
p.Arg117His Arginina a histidina
Disparates
c.1756G>T
p.Gly542X Glicina para detener
empalme
c.621 + 1G>T
Mutación del sitio donante de empalme
Eliminación (1 pb) c.1078T p.Val358TyrfsX11 Mutación con desplazamiento de la pauta de lectura
Eliminación (3 pb) c.1652_1654delCTT p.Phe508del Deleción en marco de fenilalanina
Inserción c.3905_3906insT p.Leu1258PhefsX7 Mutación con desplazamiento de la pauta de lectura
Las mutaciones se pueden designar de acuerdo con la secuencia genómica o de ADNc (ARNm) y tienen el prefijo 'g'. o 'c.', respectivamente. La primera base del codón de inicio
(ATG) es c.1. Sin embargo, por razones históricas esto no siempre es así, y la primera base de la
CFTR
El ADNc es en realidad el nucleótido 133.
24 La base celular y molecular de la herencia
siendo metilados en el ADN genómico con desaminación
espontánea de metilcitosina convirtiéndolos en timina. Los
dinucleótidos CpG se han denominado "puntos críticos" para la
mutación.
o disminución en el número de repeticiones. Se ha ofrecido una variedad de
posibles explicaciones sobre cómo se produce el aumento en el número de
repeticiones de tripletes. Estos incluyen entrecruzamiento desigual o
intercambio desigual de cromátidas hermanas (capítulo 18) en el ADN que no
se replica, y el apareamiento incorrecto de la hebra deslizada y el
deslizamiento de la polimerasa en el ADN que se replica.
Las expansiones repetidas de trillizos generalmente tienen lugar
durante varias generaciones dentro de una familia, lo que
proporciona una explicación para algunos aspectos inusuales de los
patrones de herencia y posiblemente sea la base del fenómeno de
anticipación no explicado previamente (p. 120).
Se desconocen los mecanismos exactos por los cuales las
expansiones repetidas causan enfermedades. Las repeticiones de
trinucleótidos inestables pueden estar dentro de las regiones
codificantes o no codificantes de los genes y, por lo tanto, varían en
sus mecanismos patogénicos. Expansión de la repetición CAG en la
región codificante del
alta definición
gen y algunos
SCA
genes da
como resultado una proteína con un tramo de poliglutamina
alargado que forma agregados tóxicos dentro de ciertas células. En
frágil X el CGG repite expansión en el 5′región no traducida (UTR) da
como resultado la metilación de las secuencias del promotor y la
falta de expresión de la
FMR1
proteína. En la distrofia miotónica (DM)
se cree que un mecanismo de ARN de ganancia de función resulta
tanto de la expansión de CTG en los 3′UTR de la
DMPK
(tipo 1 MD) y la
expansión CCTG dentro del intrón 1 del
ZNF9
gene. Los transcritos
expandidos se unen a las proteínas reguladoras del empalme para
formar complejos de ARN-proteína que se acumulan en los núcleos
de las células. La interrupción de estos reguladores de empalme
provoca un procesamiento de desarrollo anormal donde las
isoformas embrionarias de las proteínas resultantes se expresan en
tejidos de distrofia miotónica adulta. Las proteínas inmaduras luego
parecen causar las características clínicas comunes a ambas
enfermedades (pág. 295).
El espectro de mutaciones de expansión repetida también
incluye una expansión repetida de dodecámero corriente arriba del
gen de la cistatina B que causa la epilepsia mioclónica progresiva.
eliminaciones
AsupresiónImplica la pérdida de uno o más nucleótidos. Si esto
ocurre en las secuencias de codificación e involucra uno, dos o más
nucleótidos que no son múltiplos de tres, se interrumpirá el marco
de lectura. Las deleciones más grandes pueden resultar en
deleciones parciales o totales del gen y pueden surgir a través de
cruces desiguales entre secuencias repetidas (p. ej., neuropatía
hereditaria con predisposición a parálisis por presión; véase pág.
296).
inserciones
Uninserciónimplica la adición de uno o más nucleótidos en un
gen. Nuevamente, si se produce una inserción en una secuencia
de codificación e involucra uno, dos o más nucleótidos que no
son múltiplos de tres, se interrumpirá el marco de lectura. Las
inserciones grandes también pueden deberse a cruces
desiguales (p. ej., neuropatía sensorial y motora hereditaria tipo
1a; véase la pág. 296) o la inserción de elementos transponibles
(pág. 18).
En 1991, la expansión de secuencias repetidas de trinucleótidos se
identificó como un mecanismo mutacional. Posteriormente se ha
demostrado que varios trastornos de un solo gen se asocian con
expansiones de repeticiones de tripletes (Tabla 2.5). Estos se describen
comodinámicamutaciones porque la secuencia repetida se vuelve más
inestable a medida que se expande en tamaño. El mecanismo por el cual
se produce la amplificación o expansión de la secuencia repetida del
triplete no está claro en la actualidad. Las repeticiones de triplete por
debajo de una cierta longitud para cada trastorno se transmiten fiel y
establemente en la mitosis y la meiosis. Por encima de un cierto número
de repeticiones para cada trastorno, es más probable que se transmitan
de manera inestable, generalmente con un aumento
Cuadro 2.5Ejemplos de enfermedades derivadas de expansiones repetidas de trillizos
Rango normal
(Repite)
Patógeno
Rango (Repeticiones)Enfermedad Repetir secuencia Repetir ubicación
Enfermedad de Huntington (EH) CAG 9–35 36–100 Codificación
Distrofia miotónica tipo 1 (DM1) CTG 5–35 50–4000
3′UTR
X frágil sitio A (FRAXA) CGG 10–50 200–2000
5′UTR
Enfermedad de Kennedy (SBMA) CAG 13–30 40–62 Codificación
Ataxia espinocerebelosa 1 (SCA1) CAG 6–38 39–80 Codificación
Ataxia espinocerebelosa 2 (SCA2) CAG 16–30 36–52 Codificación
Enfermedad de Machado-Joseph (MJD, SCA3) CAG 14–40
60–>85
Codificación
Ataxia espinocerebelosa 6 (SCA6) CAG 5–20 21–28 Codificación
Ataxia espinocerebelosa 7 (SCA7) CAG 7–19 37–220 Codificación
Ataxia espinocerebelosa 8 (SCA8) CTG 16–37
100–>500 3′UTR
Ataxia espinocerebelosa 12 (SCA12) CAG 9–45 55–78
5′UTR
Ataxia espinocerebelosa 17 (SCA17) CAG 25–42 47–55 Codificación
Atrofia dentador-rubro-palidoluisiana (DRPLA) CAG 7–23
49–>75
Codificación
Ataxia de Friedreich (FA) AGA 8–33 100–900 intrónico
X frágil sitio E (FRAXE) CCG 6–25
> 200
Promotor
Distrofia muscular oculofaríngea GCC 6 8–13 Codificación
UTR
, región sin traducir.
La base celular y molecular de la herencia 25
(EPM1) y una expansión repetida de pentanucleótidos en el intrón 9 del
ATXN10
gen que se muestra en familias con ataxia espinocerebelosa tipo
10. La ataxia espinocerebelosa es un trastorno extremadamente
heterogéneo y, además de las mutaciones dinámicas que se muestran en
la Tabla 2.5, se han informado mutaciones de expansión no repetidas en
cuatro genes adicionales.
Disparates
Una sustitución que conduzca a la generación de uno de los codones de
parada (ver Tabla 2.1) dará como resultado la terminación prematura de
la traducción de una cadena peptídica, o lo que se denomina una
disparatesmutación. En la mayoría de los casos, es poco probable que la
cadena acortada retenga la actividad biológica normal, particularmente
si el codón de terminación da como resultado la pérdida de uno o varios
dominios funcionales importantes de la proteína. Las transcripciones de
ARNm que contienen codones de terminación prematura se degradan
con frecuencia mediante un proceso conocido comodescomposición
mediada por tonterías. Esta es una forma de vigilancia de ARN que se
cree que evolucionó para proteger al cuerpo de las posibles
consecuencias de las proteínas truncadas que interfieren con la función
normal.
Efectos estructurales de las mutaciones
en la proteína
Las mutaciones también se pueden subdividir en dos
grupos principales según el efecto sobre la secuencia
polipeptídica de la proteína codificada, siendo
sinónimo
o
no sinónimo
.
Mutaciones sinónimas o silenciosas
Si una mutación no altera el producto polipeptídico del gen, se
denomina mutación.sinónimoomutación silenciosa. Una
sustitución de un solo par de bases, particularmente si ocurre en la
tercera posición de un codón debido a la degeneración del código
genético, a menudo dará como resultado otro triplete que codifica
el mismo aminoácido sin alteración en las propiedades de la
proteína resultante. .
Cambio de cuadro
Si una mutación implica la inserción o eliminación de nucleótidos que no
son un múltiplo de tres, interrumpirá el marco de lectura y constituirá lo
que se conoce como uncambio de marco mutación. La secuencia de
aminoácidos de la proteína posterior a la mutación no se parece a la
secuencia normal y puede tener un efecto adverso sobre su función. La
mayoría de las mutaciones de cambio de marco dan como resultado un
codón de parada prematuro aguas abajo de la mutación. Esto puede
conducir a la expresión de una proteína truncada, a menos que el mRNA
sea degradado por una descomposición mediada por un sinsentido.
Mutaciones no sinónimas
Si una mutación conduce a una alteración en el polipéptido
codificado, se conoce comomutación no sinónima. Se observa
que las mutaciones no sinónimas ocurren con menos frecuencia
que las mutaciones sinónimas. Las mutaciones sinónimas son
selectivamente neutras, mientras que la alteración de la
secuencia de aminoácidos del producto proteico de un gen
probablemente resulte en una función anormal, que
generalmente se asocia con enfermedad, o letalidad, que tiene
una desventaja selectiva obvia.
Las mutaciones no sinónimas pueden ocurrir en una de tres formas
principales.
Mutaciones en el ADN no codificante
En general, es menos probable que las mutaciones en el ADN no
codificante tengan un efecto fenotípico. Las excepciones incluyen
mutaciones en secuencias promotoras u otras regiones reguladoras que
afectan el nivel de expresión génica. Con nuestro nuevo conocimiento
sobre el papel de la interferencia del ARN en la expresión génica, se ha
hecho evidente que las mutaciones en los sitios de unión de miARN o
siARN dentro de las UTR también pueden provocar enfermedades.
sin sentido
Mutaciones de empalme
Una sustitución de un solo par de bases puede resultar en la codificación
de un aminoácido diferente y la síntesis de una proteína alterada, la
llamadasentido erróneomutación. Si la mutación codifica un aminoácido
que es químicamente diferente, por ejemplo, tiene una carga diferente,
la estructura de la proteína se verá alterada. Esto se denomina unningún
conservantesustitución y puede conducir a una gran reducción, o
incluso a una pérdida completa, de la actividad biológica. Las mutaciones
de un solo par de bases pueden conducir a cambios cualitativos en lugar
de cuantitativos en la función de una proteína, de modo que conserva su
actividad biológica normal (p. ej., actividad enzimática) pero difiere en
características como su movilidad en la electroforesis, su pH óptimo o su
estabilidad para que se descomponga más rápidamente in vivo. Muchas
de las hemoglobinas anormales (pág. 157) son el resultado de
mutaciones sin sentido.
Algunas sustituciones de un solo par de bases dan como resultado el
reemplazo de un aminoácido diferente que es químicamente similar y
puede no tener ningún efecto funcional. Estos se denominan
conservadorsustituciones
Las mutaciones de los sitios altamente conservados del donante de
empalme (GT) y del aceptor de empalme (AG) (pág. 19) generalmente dan
como resultado un empalme aberrante. Esto puede dar como resultado
la pérdida de la secuencia de codificación (salto de exón) o la retención
de la secuencia intrónica y puede conducir a mutaciones de cambio de
marco.empalme crípticolos sitios, que se asemejan a la secuencia de un
sitio de empalme auténtico, pueden activarse cuando se mutan los sitios
de empalme conservados. Además, las sustituciones de bases que
resultan en mutaciones aparentes silenciosas, sin sentido y sin sentido
pueden causar un empalme aberrante a través de la mutación de
potenciador de empalme de exónsecuencias. Estas secuencias ricas en
purina son necesarias para el empalme correcto de exones con
secuencias de consenso de empalme débiles.
Efectos funcionales de las mutaciones
en la proteína
Las mutaciones ejercen su efecto fenotípico en una de dos formas,
ya sea por pérdida o ganancia de función.
26 La base celular y molecular de la herencia
Mutaciones de pérdida de función Mutaciones Negativas Dominantes
Pérdida de funciónlas mutaciones pueden dar como resultado una
actividad reducida o la pérdida completa del producto génico. El primero
puede ser el resultado de una actividad reducida o de una estabilidad
disminuida del producto génico y se conoce comohipomorfo, siendo
este último conocido comoalelo nulooamorfo. Las mutaciones de
pérdida de función que involucran enzimas generalmente se heredan de
forma autosómica o recesiva ligada al cromosoma X, porque la actividad
catalítica del producto del alelo normal es más que adecuada para llevar
a cabo las reacciones de la mayoría de las vías metabólicas.
Adominante negativomutación es aquella en la que un gen
mutante en el estado heterocigoto da como resultado la pérdida de
actividad o función de la proteína, como consecuencia de que el
producto del gen mutante interfiere con la función del producto del
gen normal del alelo correspondiente. Las mutaciones negativas
dominantes son particularmente comunes en proteínas que son
dímeros o multímeros, por ejemplo, proteínas estructurales como
los colágenos, cuyas mutaciones pueden conducir a la osteogénesis
imperfecta.
Correlación genotipo-fenotipo
Haplo-insuficiencia
Se reconoce que muchos trastornos genéticos son muy variables en
gravedad o en las características particulares que manifiesta una
persona con el trastorno (p. 112). Los desarrollos en genética molecular
permiten cada vez más la identificación de la base mutacional de las
características específicas que ocurren en una persona con una
enfermedad hereditaria particular, o lo que se conoce como el fenotipo.
Esto ha resultado en intentos de correlacionar la presencia de una
mutación particular, que a menudo se denomina genotipo, con las
características específicas que se observan en una persona con un
trastorno hereditario, lo que se conoce como correlación genotipo-
fenotipo. Esto puede ser importante en el manejo de un paciente. Un
ejemplo incluye la asociación de mutaciones en el
BRCA1
gen con el riesgo
de desarrollar cáncer de ovario y cáncer de mama (pág. 224). Ejemplos
particularmente llamativos son las mutaciones en el gen del receptor
tirosina quinasa
RETIRADO
los cuales, dependiendo de su localización,
pueden dar lugar a cuatro síndromes diferentes que difieren en el
mecanismo funcional y el fenotipo clínico. Las mutaciones sin sentido con
pérdida de función conducen a la falta de migración de las células
derivadas de la cresta neural para formar los ganglios del plexo
mientérico del intestino grueso, lo que lleva a la enfermedad de
Hirschsprung, mientras que las mutaciones sin sentido con ganancia de
función dan como resultado un carcinoma medular de tiroides familiar. o
uno de los dos tipos de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (pág. 100).
Mutaciones en el
LMNA
están asociados con un espectro aún más amplio
de enfermedades (pág. 112).
Las mutaciones de pérdida de función en el estado heterocigoto en
el que la mitad de los niveles normales del producto génico dan
como resultado efectos fenotípicos se denominanmutaciones de
haplo-insuficiencia. Las manifestaciones fenotípicas sensibles a la
dosis génica son el resultado de mutaciones que ocurren en genes
que codifican receptores o, más raramente, enzimas, cuyas
funciones son limitantes de la velocidad; por ejemplo,
hipercolesterolemia familiar (pág. 175) y porfiria aguda intermitente
(pág. 179).
En una serie de trastornos autosómicos dominantes, la base
mutacional de la anomalía funcional es el resultado de una
haploinsuficiencia en la que, como era de esperar, las
mutaciones homocigotas provocan efectos fenotípicos más
graves; ejemplos son el edema angioneurótico y la
hipercolesterolemia familiar (pág. 175).
Mutaciones de ganancia de función
Ganancia de funciónlas mutaciones, como sugiere el nombre, dan como
resultado un aumento de los niveles de expresión génica o el desarrollo
de una o más funciones nuevas del producto génico. El aumento de los
niveles de expresión por la activación de mutaciones puntuales o el
aumento de la dosis génica son responsables de un tipo de enfermedad
de Charcot-Marie-Tooth, la neuropatía motora y sensorial hereditaria tipo
I (pág. 296). Las mutaciones repetidas del triplete expandido en el gen de
Huntington causan cambios cualitativos en el producto del gen que dan
como resultado su agregación en el sistema nervioso central que
conduce a las características clínicas clásicas del trastorno (pág. 293).
Las mutaciones que alteran el tiempo o la especificidad tisular de
la expresión de un gen también pueden considerarse mutaciones de
ganancia de función. Los ejemplos incluyen los reordenamientos
cromosómicos que resultan en la combinación de secuencias de dos
genes diferentes observados con tumores específicos (pág. 212). La
nueva función del gen quimérico resultante provoca el proceso
neoplásico.
Las mutaciones de ganancia de función se heredan
predominantemente y los raros casos de mutaciones de
ganancia de función que ocurren en el estado homocigoto a
menudo se asocian con un fenotipo mucho más grave, que a
menudo es un trastorno letal prenatal, por ejemplo, la
acondroplasia homocigota (pág. 93) o síndrome de
Waardenburg tipo I (pág. 91).
Mutaciones y Mutagénesis
Las mutaciones naturales se conocen comomutaciones
espontáneasy se cree que surgen a través de errores fortuitos
en la división cromosómica o la replicación del ADN. Los
agentes ambientales que causan mutaciones se conocen como
mutágenos. Estos incluyen la radiación ionizante natural o
artificial y los mutágenos químicos o físicos.
Radiación
Radiación ionizanteincluye ondas electromagnéticas de longitud
de onda muy corta (rayos X y rayos γ) y partículas de alta energía
(partículas α, partículas β y neutrones). Rayos X, γLos rayos y los
neutrones tienen un gran poder de penetración, pero αlas partículas
pueden penetrar los tejidos blandos hasta una profundidad de solo
una fracción de milímetro y las partículas β solo hasta unos pocos
milímetros.
La base celular y molecular de la herencia 27
Tabla 2.6Dosis medias aproximadas de ionizante
Radiación de diversas fuentes a las
gónadas de la población general
Desafortunadamente, en los humanos no existe una manera
fácil de demostrar el daño genético causado por los mutágenos.
Varias agencias en todo el mundo son las encargadas de definir
lo que se denomina dosis máxima permisible de radiación. En el
Reino Unido, la División de Protección Radiológica de la Agencia
de Protección de la Salud recomienda que la exposición
ocupacional no supere los 15 mSv en un año. Para poner esto
en perspectiva, 1 mSv es aproximadamente 50 veces la dosis
recibida en una sola radiografía de tórax y 100 veces la dosis
recibida al volar del Reino Unido a España en un avión a
reacción.
No hay duda de los peligros potenciales, tanto somáticos
como germinales, de la exposición a la radiación ionizante. En el
caso de la radiología médica, la dosis de radiación resultante de
un procedimiento particular debe sopesarse frente al efecto
beneficioso final para el paciente. En el caso de la exposición
ocupacional a la radiación, la respuesta está en definir los
riesgos e introducir y hacer cumplir la legislación adecuada. Con
respecto a los peligros de las consecuencias de los accidentes y
explosiones nucleares, la solución parecería obvia.
Dosis Promedio
por año (mSv)
Dosis promedio por
30 años (mSv)Fuente de radiación
Natural
Radiación cósmica 0.25 7.5
Radiación γ externa*
1.50 45,0
Radiación γ interna
0.30 9.0
Artificial
radiología médica 0.30 9.0
Lluvia radioactiva 0.01 0.3
Ocupacional y
misceláneas
0.04 1.2
Total 2.40 72.0
Datos de Clarke RH, Southwood TRE 1989 Riesgos de la radiación ionizante.
Naturaleza 338: 197–198
* Incluido radón en vivienda.
dosimetríaes la medida de la radiación. La dosis de radiación se
expresa en relación con la cantidad recibida por las gónadas porque
son los efectos de la radiación sobre las células germinales más que
sobre las células somáticas los que son importantes en lo que se
refiere a la transmisión de mutaciones a la progenie futura. losdosis
de gónadasde radiación a menudo se expresa como la cantidad
recibida en 30 años. Se ha elegido este período porque corresponde
aproximadamente al tiempo de generación en humanos.
Las diversas fuentes y dosis medias anuales de los diferentes
tipos de radiaciones ionizantes naturales y artificiales se enumeran
en la Tabla 2.6. Las fuentes naturales de radiación incluyen los rayos
cósmicos, la radiación externa de los materiales radiactivos en
ciertas rocas y la radiación interna de los materiales radiactivos en
los tejidos. Las fuentes artificiales incluyen radiología diagnóstica y
terapéutica, exposición ocupacional y lluvia radiactiva de
explosiones nucleares.
La dosis gonadal promedio de radiación ionizante de la lluvia
radiactiva resultante de las pruebas de armas nucleares es
menor que la de cualquiera de las fuentes de radiación de
fondo. Sin embargo, siempre hay que tener en cuenta la
posibilidad de accidentes graves en reactores nucleares, como
el ocurrido en Three Mile Island en Estados Unidos en 1979 y en
Chernobyl en la Unión Soviética en 1986, con efectos
generalizados.
Mutágenos químicos
En humanos, la mutagénesis química puede ser más importante que la
radiación en la producción de daño genético. Los experimentos han
demostrado que ciertas sustancias químicas, como el gas mostaza, el
formaldehído, el benceno, algunos colorantes básicos y los aditivos
alimentarios, son mutagénicos en los animales. La exposición a
sustancias químicas ambientales puede provocar la formación de
aductos de ADN, roturas de cromosomas o aneuploidía. En consecuencia,
todos los productos farmacéuticos nuevos están sujetos a una batería de
pruebas de mutagenicidad que incluyen estudios en animales tanto in
vitro como in vivo.
Reparación de ADN
La aparición de mutaciones en el ADN, si no se reparan, tendría
graves consecuencias tanto para el individuo como para las
generaciones posteriores. La estabilidad del ADN depende de la
continuaReparación de ADNpor varios mecanismos diferentes
(Cuadro 2.7). Algunos tipos de daños en el ADN se pueden
reparar directamente. Los ejemplos incluyen la desalquilación
de
O
6-alquil guanina o la eliminación de dímeros de timina por
fotorreactivación en bacterias. La mayoría de los mecanismos
de reparación del ADN implican la escisión de la hebra de ADN
por una endonucleasa, la eliminación de la región dañada por
una exonucleasa, la inserción de nuevas bases por la enzima
ADN polimerasa y el sellado de la rotura por la ADN ligasa.
Reparación por escisión de nucleótidoselimina los dímeros de timina y
los grandes aductos químicos. Es un proceso complejo en el que intervienen
más de 30 proteínas que eliminan fragmentos de aproximadamente 30
nucleótidos. Las mutaciones en al menos ocho de los genes que codifican
estas proteínas pueden causar xeroderma pigmentoso (pág. 289), que se
caracteriza por una sensibilidad extrema a la luz ultravioleta y una alta
frecuencia de cáncer de piel. Se utiliza un conjunto diferente de enzimas de
reparación para extirpar bases anormales únicas (reparación por escisión de
la base), habiéndose descubierto recientemente mutaciones en el gen que
codifica la ADN glicosilasa MYH.
Efectos genéticos
Los experimentos con animales y plantas han demostrado que el
número de mutaciones producidas por la irradiación es
proporcional a la dosis: cuanto mayor es la dosis, mayor es el
número de mutaciones producidas. Se cree que no existe un umbral
por debajo del cual la irradiación no tenga efecto; incluso la dosis
más pequeña de radiación puede provocar una mutación. Los
efectos genéticos de las radiaciones ionizantes también son
acumulativos, de modo que cada vez que una persona se expone a
la radiación, la dosis recibida debe sumarse a la cantidad de
radiación ya recibida. El número total de mutaciones inducidas por
radiación es directamente proporcional a la dosis gonadal total.
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