SISTEMA NEUROENDOCRINO (SNE).

Definición:

El Sistema Neuroendocrino Difuso (SNED) o simplemente Sistema Neuroendocrino (SNE), es un conjunto de células que se encuentran dispersas en casi todos los tejidos, los cuales pueden ser tejidos endocrinos como la glándula tiroides donde se encuentran las células C o Parafoliculares que pertenecen a este SNE; o en tejidos no endocrinos como el SNC donde encontramos las células parvocelulares del núcleo arcuato del hipotálamo que pertenecen  a este SNE, o  mucosas como las del TGI donde encontramos las células G productoras de gastrina. Pero todas estas células que forman este SNE sin importar en que tejido se encuentren se caracterizan porque poseen, bien sea, el aparato enzimático necesario para la descarboxilación de aminoácidos precursores de las aminas biógenas, las que tienen acción de neurotransmisores (NRT) o acción paracrina; o bien porque poseen la carga genética necesaria para la síntesis de proteínas - péptidos con función de neurotransmisores o de hormonas, las cuales tienen mecanismo de acción endocrino o paracrino y corresponden a casi todas las hormonas, excepto las esteroideas las cuales no hacen parte de este sistema.

En un principio a un grupo de estas células se les denominaba como el sistema APUD, acróstico que quiere decir en inglés Amine Precursor Uptake Descarboxilase¸ porque éstas células tienen el aparato enzimático necesario para la síntesis de aminas biógenas por descarboxilación como por ejemplo las que sintetizaban serotonina a nivel del TGI y tracto respiratorio, pero actualmente no se usa este nombre de APUD, sino que estas células que formaban este sistema se incluyen dentro del SNED.

Algunas de estas células que forman este SNED también se les ha llamado argentafines porque reducen la plata y a otras células argirófilas porque se tiñen intensamente con sales de plata. A otras se les denomina cromafines porque se tiñen con sales de cromo (dicromato de potasio) como las localizadas en la médula suprarrenal o las localizadas en el tracto gastrointestinal, a las que además se les agrega el prefino entero denominándolas enterocromafines.

Las células que forman este sistema pueden sintetizar una sola hormona / NRT, o pueden sintetizar más de uno, así mismo una misma hormona / NRT puede ser sintetizado por más de un tipo de célula.

ANATOMIA DEL SNED.

Como ya se dijo estas células del SNED pueden estar dispersas en muchos órganos y tejidos así:

.- SNC:

• Hipotálamo.
• Epitálamo.
• Hipófisis.
• Núcleos de la base.
• Lóbulo límbico (amígdala, hipocampo).
• Tallo cerebral (interpeduncular).
• Ganglios de las raíces posteriores de la médula espinal.

.- Glándulas:

• Tiroides, correspondiendo a las células C o parafoliculares
• Paratiroides.
• Páncreas
• Médula suprarrenal.

.- Otros tejidos:

• El epitelio del tubo digestivo
• El epitelio del tracto respiratorio
• El epitelio del tracto urogenital.
• En el miocardio auricular.
• En el aparato yuxtaglomerular
• El glomus o cuerpo carotídeo

EMBRIOLOGIA DEL SNED.

Dependiendo la localización y el tipo de célula que forma este SNED se tiene el origen de las siguientes capas embriológicas:

Del ectodermo de superficie se deriva:

• SNE localizado en la adenohipófisis, en la cual vamos a encontrar 6 tipos de células sintetizadoras de péptidos con función de hormona endocrina: las células somototropas (sintetizadoras de hormona somatotropina u hormona del crecimiento – GH del inglés Growth Hormone), células lactotropas o mamotropas (sintetizadora de la hormona prolactina), células corticotropas (sintetizadora de hormona adrenocorticotropica – ACTH- y la hormona lipotropa o lipotropina – LPH-), las células melanotropas (sintetizadora de la hormona estimulante del melanocito o melanotropina – MSH-), las células tirotropas (sintetizadora de hormona estimulante del tiroides –TSH-) y  las células gonadotropas (sintetizadoras de las hormonas gonadotróficas luteinizante –LH- y foliculoestimulante –FSH-).

Del neuroectodermo se deriva:

• SNE localizado en el hipotálamo, donde tenemos las células parvocelulares que sinterizan péptidos denominados factores hipofisiotrópicos: células del núcleo infundíbular (arcuato o arqueado) que sintetiza la hormona liberadora de la somatotropina u  hormona del crecimiento -GhRH-, la somatostatina u hormona inhibidora de la somatotropina u hormona del crecimiento -GIH-, el factor inhibidor de la liberación de prolactina –PIF-, la hormona liberadora de  corticotropinas –CRH- y la hormona liberadora de la tirotropina  -TRH-; las células del área preóptica anterior sintetizadora de la hormona liberadora de las gonadotropina LH y FSH -GnRH- y también células de tipo parvocelulares localizadas en el núcleo paraventricular sintetizadoras de la PreProTRH (ésta última es la que cuando llega al nucleo arcuato por clivaje se convierte en un péptido de 3 amininácios –Glutamato + histidina + prolina- llamado TRH). También tenemos en el hipotálamo las células magnocelulares que son productoras de hormonas listas para la secreción a la sangre y que son almacenadas en la neurohipófisis como son las células del núcleo supraóptico productor de hormona antidiurética o vasopresina – ADH - y las células del núcleo paraventricular productora de la hormona oxitocina. También tenemos en el hipotálamo unas células del núcleo tuberomamilar que son sintetizadoras de histamina y las del núcleo lateral del hipotálamo que sintetizan y liberan las hipocretinas 1 y 2 o llamadas también Orexinas A y B.
• SNE localizado en el epitálamo o pineal, que sintetiza la hormona melatonina.

De las células viajeras de la cresta neural se deriva:

• SNE localizado en la médula suprarrenal, cuyos feocromocitos sintetizan NA y A.

Del endodermo se derivan:

• Paratiroides, cuyas células sintetizan la paratohormona.
• Tejido tiroideo, cuyos tirocitos sintetizan las hormonas tiroideas.
• Páncreas, con las células α (sintetizadoras de glucagón), β (sintetizadora de insulina) y δ (sintetizadora de somatostatina).
• Epitelio del tracto gastrointestinal
• Epitelio del tracto respiratorio

Del Mesodermo se derivan:

• SNE localizado en el miocardio auricular, el cual sintetiza el Péptido Natriurético Auricular (APN).

HISTOLOGIA DEL SNED.

Las células del SNED son células pequeñas de forma piramidal, con un Aparato de Golgi (AG) y un RER bien desarrollado, con un citoplasma claro (por eso también se le llamó sistema de células claras), que tiñe con sales de cromo o plata, con abundantes gránulos secretores localizados en la base de la célula (junto a la lámina basal del tejido donde se localizan). Los gránulos secretores son sintetizados en una ruta del RER y del AG donde se les dota de una membrana y de un contenido adicional de glucoproteinas (además del péptido/amina biógena), glucoproteina que no se sabe bien su función, y además estos gránulos secretores también poseen en su interior ATP de origen mitocondrial.

Las células del SNED tienen su asiento en la lámina basal del tejido donde se localizan y son de dos tipos: 1. Las Tipo abiertas o sea las que llegan hasta la luz (sea del intestino, respiratorio o glandular) a través de prolongaciones citoplasmáticas apicales largas, por medio de las cuales “censan” el contenido luminal (en el caso de las intestinales) con el fin de realizar la secreción de sus productos de síntesis y 2. Las cerradas, las cuales no alcanzan la luz (intestinal, respiratorio o glandular) del cual están aisladas por células que las rodean.

FISIOLOGIA DEL SNED.

Ambos tipos de células del SNED o sea las de tipo abiertas y las cerradas son estimuladas a liberar el contenido de sus gránulos secretores en la lámina basal, sea por agentes químicos que llegan de los tejidos vecinos o de la circulación general. Pero además las de tipo abierto también son estimuladas por estímulos mecánicos y químicos, que censan sus prolongaciones citoplasmáticas en la luz intestinal, respiratoria o glandular, para una vez sean estimuladas desde el borde apical llevan a cabo su secreción en borde basal, como ya se ha dicho.

Las células del SNED realizan la exocitosis de sus secreciones hacia la lámina basal y una vez en la lámina basal pueden recorrer distancias cortas para llevar a cabo su efecto paracrino en células diana vecinas o pueden ingresar a la circulación general para viajar distancias mayores en busca de las células diana o sea para llevar a cabo su efecto endocrino. Pero también algunas actúan como neurotransmisores porque poseen receptores en las terminaciones nerviosas de fibras localizadas en los tejidos donde se localizan estas células del SNED.

A continuación realizaremos una descripción de las células que hacen parte del SNED con sus hormonas o neurotransmisores sintetizados, los cuales debido a lo extenso del estudio describiremos por sistemas.

Células del SNED localizados a nivel del Sistema Nervioso.

A nivel del SNC encontramos las células neuroendocrinas localizadas en hipotálamo, adenohipófisis, epitálamo. A Nivel periférico encontramos estas células del SNED en la médula suprarrenal, por cuanto estas células son derivadas de las células viajeras de la cresta neural, incluso se consideran que hacen parte del SNS, considerándolas neuronas posganglionares pero sin axón.

Hipotálamo: En el hipotálamo encontramos dos tipos de células neuroendocrinas, unas son las de tipo magnocelular que sintetizan la oxitocina y la vasopresina las cuales son hormonas que son liberadas directamente al torrente sanguíneo con el fin de actuar sobre las células diana (aclaramos que la liberación se da de desde la neurohipófisis donde se encuentran almacenadas); y las otras células neuroendocrinas del SNED que se localizan en el hipotálamo son las parvocelular las cuales igualmente sintetizan hormonas pero estas solo son liberadas en el sistema portahipofisario para que realicen el control de la adenohipófisis y son todas las hormonas sinterizadas por el área preóptica anterior y el núcleo arcuato. De esta forma tenemos:

• Núcleo paraventricular (células magnocelulares): Sintetiza la hormona oxitocina.
• Núcleo supraóptico (células magnocelulares): Sintetiza la hormona antidiurética – ADH – o  Vasopresina.
• Área preóptica anterior (células parvocelulares): Sintetiza la hormona liberadora de las gonadotropina LH y FSH (GnRH).
• Núcleo arcuato (células parvocelulares): En este núcleo se sintetizan la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GhRH) o somatocrinina o somatoliberina, la somatostatina o hormono inhibidora de la liberación de la hormona del crecimiento (GhIH del inglés Growth Hormone Inhibiting Hormone), El factor inhibidor de la liberación de prolactina (PIF), la hormona liberadora de la corticotripinas (CRH) y la hormona liberadora de la tirotopinas o tiroliberina (TRH). 

También en el hipotálamo tenemos otras células del sistema SNED que sintetizan la histamina, la cual actúa como neurotransmisor (participando en el sistema de vigilia – despierto) localizadas en el núcleo tuberomamilar.

Adenohipófisis: En esta estructuras tenemos las células del SNED denominadas somatotropas sintetizadoras de la somatotropina u h. del crecimiento (GH), las corticotropas sintetizadoras de la ACTH y las lipotropinas, las lactotropas o mamotropas sintetizadora de la prolactina, la melanotropas sintetizadora de la hormona estimuladora del melanocito (HSH), gonadotropas sintetizadoras de las hormonas FSH y LH, y las tirotropas sintetizadora de las hormonas estimuladoras del tiroides (TSH).

El epitálamo o glándula pineal: Cuyas células del SNED poseen el aparato enzimático requerido para acetilar (utilizando Aceil-CoA) y luego metilar (utilizando el SAM) la serotonina y de esta forma sintetizar la hormona melatonina.

Médula suprarrenal: Las células del SNED que se encuentran en la médulas de la glandula suprarrenal se denominan feocromocitos y tienen el aparato enzimático para sintetizar la adrenalina y lógicamente la NA.

Células del SNED localizados dentro de tejidos endocrinos.

Glándula paratitoides:

Gonadas: Activina e Inhibina FALTA AMPLIAR.

Páncreas:

Células del SNED localizados dentro del epitelio del tracto gastrointestinal.

Las células del SNED localizadas en el epitelio del TGI tenemos a nivel de estómago la células G sintetizadoras de gastrina,

Células G y gastrina:

La gastrina se sintetiza en las células G localizadas principalmente en el estómago en las glándulas gástricas localizadas en el píloro y antro (glándulas pilóricas y antrales), pero también se encuentran estas células G a nivel del duodeno (¿en las criptas de Lieberkühn?). Además la gastrina también es sintetizada a nivel del SNC localizándose en hipotálamo, hipófisis y tallo cerebral. VER GRAFICO 319 CUADERNO MORADO.

Mecanismo de acción de la gastrina:

Para llevar a cabo su acción la gastrina actúa como ligando de receptores localizados en las mb. celulares de las células diana, los cuales se denominan receptores tipo CCK-B (los mismos que la CCK-PZ), los cuales son receptores trasmembrana de 7 dominios (7TM) o serpentina acoplados a la proteína Gq o sea que utiliza como segundos mensajeros el Ca⁺⁺, el IP3, el 1,2 DAG y la PKC.

Células diana de la gastrina:

Cuando es secretada por las células G pilórico-antrales es liberada a la circulación general para actuar como ligando de las células diana, entre las que tenemos:

• Células parietales de la glándulas oxínticas,
• Células ECL (enterocromafines sintetizadoras de histamina) de las glándulas oxínticas,

Actividad biológica de la gastrina:

• Incrementa la secreción de hidrogeniones (H⁺)en la células parietales de la glándulas oxínticas con el fin de que se produzca HCl,
• Incrementa la síntesis y liberación de histamina por las células ECL de las glándulas oxínticas,
• Acción trófica hiperplásica e hipertrófica sobre la mucosa gástrica y del intestino delgado – grueso; por eso los gastrinomas producen esta manifestación.
• Aumenta la motilidad con contracción del esfínter pilórico y
• Aumenta la secreción de insulina.

Estimulación de la secreción de gastrina:

• Estímulo sobre receptores localizados en la membrana celular de las células G para la Bombesina-27 ó péptido liberador de gastrina (GRP).
• Estimulación vagal (fase cefálica de la secreción gástrica) sobre receptores M3 para la Ach que posee la mb. celular de las células G,
• Estímulo de mecanorreceptores para la distención del estómago, dado por la presencia de alimento.
• Medio alcalino gástrico ocasionado por los alimentos y también por los antiácidos,
• Presencia en los alimentos de péptidos y aminoácidos en el bolo alimentario,

Inhibición de la secreción de gastrina:

• El HCl de la secreción ácida gástrica (retroalimentación negativa),
• La somatostatina y
• Prostaglandina E₂ (PGE₂)

Correlaciones clínicas de la gastrina:

• Gastrinoma: tumor de células G productor de gastrina localizado en el páncreas que se manifiesta con Síndrome de Zollinger-Ellison (S. de ZE) o microúlceras gástricas y duodenales por hipersecreción ácida.
• Hiperplasia de células G.
• Prueba de gastrina a nivel sérico (VN: 0 -180 pg/m en adultos y 0-125 pg/ml en niños) se aumenta estos niveles en gastrinomas, hiperplasia de células G y está normal en úlcera gástrica y duodenal de otro tipo diferente a los ocasionados por estos tumores. También están altos los niveles en pacientes que presentan pH gástricos alcalinos como por ejemplo en tratamiento con antiácidos, en atrofia gástrica,

Células S y Secretina:

Esta hormona tiene una gran importancia histórica en la fisiología por haber sido la primera hormona descubierta, lo cual sucedió hace más de un siglo en el año de 1.902, llevado a cabo por los investigadores Bayliss–Starling. Es sintetizada en unas células que hacen parte del SNED denominadas “células S”, localizadas en el fondo de las glándulas de la mucosa del duodeno y el yeyuno, la cual es un péptido de 27 aminoácidos muy similar estructuralmente con otras hormonas como el glucagón, Péptido intestinal Vasoactivo (PIV), el péptido inhibidor gástrico (GIP del inglés peptide inhibiteur gastrique) y la somatoliberina o somatocrina (GhRH). VER GRAFICO 319 CUADERNO MORADO.

Estimulación de la secreción de secretina:

Las células S son células del SNED de tipo “abiertas” las cuales son estimuladas a sintetizar secretina cuando sus prolongaciones citoplasmáticas, en forma de microcilios, entran en contacto con secretagogos tales como:

• Un pH ácido del quimo luminal, sensibilidad dada por la capacidad que tienen de ser estimuladas con la presencia de hidrogeniones, captan el pH del quimo cuando pasa del estómago al duodeno (pH < 4,5);
• Presencia de ácidos grasos, pero en menor grado que el pH ácido,
• Presencia de sales biliares y
• Presencia de alcohol.

Mecanismo de acción de la secretina:

La secretina se sintetiza en forma de preprohormona la cual por proteólisis postraduccional se convierte en secretina. Una vez liberada en la lámina basal pasa a la circulación general, donde tiene una vida media de 5 minutos, para ir a buscar los receptores localizado en la membrana celular de sus células diana. El mecanismo de acción consiste en activar su receptor para secretina, localizado en la membrana de las células blanco, este es un receptor trasmembrana de tipo serpentina acoplado a proteína Gs (estimuladora), el cual cuando es activado su dominio citoplasmático actúa como GEF activando la proteína Gs, la cual a través de su subunidad α activada va a lógicamente a activar la enzima adenilatociclasa para que ésta catalice la conversión del ATP en AMPc y luego la activación del segundo mensajero PKA.

Actividad biológica de la secretina:

Dependiendo las células diana en las que actúa, la actividad biológica que realiza sobre ellas la secretina es:

• Células centroacinares pancreáticas: sobre estas células lleva a cabo su principal función consistente en aumentar la secreción con un contenido alto en bicarbonato, con el fin de neutralizar el pH del contenido luminal a nivel del intestino delgado; por tanto induce la liberación de jugo pancreático rico en bicarbonato.
• Células acinares pancreáticas: las cuales son estimuladas a exocitar los gránulos cimógenos.
• Células hepáticas: a las cuales estimula a la producción de bilis con alto contenido de bicarbonato,
• Células principales de las glándulas oxínticas y fúndicas de la mucosa gástrica: estimulando a la síntesis y liberación de pepsinógeno por parte de éstas, luego el pepsinógeno es clivado a pepsina en la luz de la cavidad gástrica por acción del pH ácido (< a 2) para llevar a cabo su función proteolítica.
• Células G de las glándulas pilóricas gástricas: Causan su inhibición y por consiguiente disminuye la secreción de gastrina.

También se sintetiza a nivel del SNC

Una vez cumple su actividad biológica es degradada a nivel hepático y eliminada a nivel renal.

Células K y Péptido inhibidor gástrico (GIP):

El Péptido inhibidor gástrico (GIP del inglés Gastrique Inhibiteur Peptide) es una proteína que actúa como hormona sintetizada en las células K localizadas en el duodeno y parte proximal del yeyuno, la cual cuando fue caracterizada se evidenció que su actividad biológica producía una inhibición de toda la actividad gástrica, de ahí su nombre, pues disminuye la secreción ácida gástrica al bloquear directamente las células parietales e indirectamente al bloquear las células G productoras de gastrina y también disminuye la motilidad gástrica causando la disminución del vaciamiento gástrico. El GIP junto con el Péptido Similar al Glucagón Tipo 1 (GLP-1), el cual antes se denominaba enteroglucagón, hace parte de las hormonas denominadas incretinas, las cuales son hormonas sintetizadas a nivel intestinal que se producen en respuesta a la ingesta de alimentos ricos en ácidos grasos y carbohidratos, las cuales tienen por función aumentar la secreción de insulina pancreática y disminuir los niveles de glicemia. La síntesis del GIP se estimula cuando el quimo llega al duodeno y tiene alto contenido de ácidos grasos (> a 10 carbones) y de carbohidratos, lo cual lleva a que cumpla su función de inhibición gástrica, ya descrita, pero además a cumplir un importante rol en el metabolismo de los carbohidratos al aumentar la secreción de insulina pancreática y disminuir los niveles de glicemia por eso también es conocida como Polipéptido Insulinotrópico Glucosa Dependiente. VER GRAFICO 319 CUADERNO MORADO.

El mecanismo de acción del GIP (y de las incretinas en general) consisten en actuar sobre receptores trasmembrana de tipo 7TM (serpentina o GPCR) acoplados a proteínas Gs (estimuladora) la cual lógicamente activa la adenilciclasa en las células que los posee llevando a la síntesis de AMPc y su segundo mensajero PKA. Esta PKA es la que lleva a cabo la acción de las incretinas en las diferentes células dina. Por ejemplo en las células β de los islotes de Langerhans causa la fosforilación de canales de K⁺ dependientes de ATP inhibiéndolos desencadenando el potencial de acción, lo cual lleva al ingreso de calcio a la célula, llevando a la secreción de insulina (ver mecanismo de secreción de la insulina).

Una vez a cumplido su actividad biológica el PIG o péptido insulinotrópico glucosa dependiente es degradada por la enzima Dipeptidil Peptidasa – IV (DPP-IV), la cual también degrada al GLP-1. La importancia de hacer referencia a esta enzima proteolítica reside en que al inhibirse su actividad se aumenta la vida media de las incretinas lográndose un mejor control glicémico lo cual ha constituido un manejo revolucionario de la Diabetes Méllitus Tipo 2 con un grupo de fármacos que tiene esta actividad farmacológica denominadas gliptinas como son la vildagliptina, Linagliptina, Saxagliptina, Sitagliptina y Alogliptina, las cuales al inhibir la DPP-IV actúan como potenciadores de las incretinas postprandiales y en el caso del GIP causa aumento de la secreción de insulina e inhibición del vaciamiento gástrico con aumento de sensación de saciedad.

Células L y Péptido Similar a Glucagón Tipo 1 (GLP-1)

El Péptido Similar a Glucagón Tipo 1 (GLP-1 por la sigla en inglés de Glucagon Like Peptide Type 1) es una proteína que actúa como hormona sintetizada en la células L localizadas en el íleo y el colon, que hace parte junto con el Péptido Inhibidor Gástrico – GIP -  de las hormonas denominadas incretinas, las cuales son hormonas sintetizadas a nivel intestinal que se producen en respuesta a la ingesta de alimentos ricos en ácidos grasos y carbohidratos, las cuales tienen por función aumentar la secreción de insulina pancreática y disminuir los niveles de glicemia. Antes al GLP-1 lo llamaban enteroglucagón. La importancia de del GLP-1 en el metabolismo de los carbohidratos es preponderante pues no solo aumenta la síntesis y la liberación de insulina (como toda incretina) sino que también induce la proliferación de células B de los islotes de Langerhans pancreáticos e inhiben su apoptosis, amén de realizar el bloqueo de la secreción de glucagón, bloqueando de esta forma la neoglucogénesis, la glucogenólisis, la lipólisis y la cetogenésis. En forma complementaria también disminuye el vaciamiento gástrico y realiza un control del hambre por medio de la activación vías aferentes vagales. VER GRAFICO 320 CUADERNO MORADO.

El mecanismo de acción del GLP-1 es igual a del GIP, ya descrito.

Al igual que el GIP el GLP-1 una vez a cumplido su actividad biológica igualmente es degradada por la enzima Dipeptidil Peptidasa – IV (DPP-IV). Hacemos referencia nuevamente a esta enzima proteolítica por cuanto fármacos que inhiben su actividad como las gliptinas (vildagliptina, Alogliptina, Sitagliptina, Linagliptina y Saxagliptina), aumentan la vida media y por tanto la disponibilidad de las incretinas, con los efectos farmacológicos resultado del efecto potencializador del GIP ya descrito (aumento de la secreción de insulina e inhibición del vaciamiento gástrico con aumento de sensación de saciedad), pero además al aumentarse la disponibilidad de GLP-1 se tiene otras ventajas por disminución de los triglicéridos postprandiales, supresión de la secreción de glucagón y a largo plazo mejora la función y el número de células beta pancreáticas (aumenta la proliferación y disminuye la apoptosis de las mismas), lo cual como se dijo antes ha constituido un manejo revolucionario de la Diabetes Mellitus Tipo 2.

Células I y Colecistokinasa – Pancreozimina (CCK-PZ)

La Colecistocinina o colecistoquinina o colecistokinina (CCK) que en algunos textos denominan Colecistokinina – Pancreozimina con sigla CCK-PZ, nombre en desuso pero que adoptaremos nosotros por parecernos más adecuado por cuanto no solo tiene actividad biológica sobre la vesícula biliar sino sobre precisamente el páncreas. LA CCK-PZ es una proteína (polipéptido de 33 aminoácidos) que es sintetizada a nivel tanto del TGI como  a nivel del SNC. A nivel gástrico tienen actividad hormonal participando activamente en la digestión de las grasas y proteínas; y a nivel del SNC tiene actividad de neurotransmisor participando en procesos de modulación del apetito, el dolor y en diversos procesos llevados en la corteza límbica. En este apartado describiremos más detalladamente la CCK-PZ de origen gastrointestinal con función hormonal, aunque mencionaremos aspectos importantes de la de actividad neurotransmisora en el SNC. La hormona CCK-PZ de origen gastrointestinal es sintetizada en las células I localizadas en la parte proximal del intestino delgado, las cuales hacen parte del Sistema Neuroendocrino Difuso (SNED). VER GRAFICO 320 CUADERNO MORADO.

Estimulación de la secreción de la CCK-PZ:

Las células I que hacen parte del SNED que poseen el aparato genómico necesario para la proteogénesis de la CCK-PZ se localizan en el intestino delgado a nivel del duodeno y el yeyuno y poseen en sus membranas receptores que se activan mediante:

• Estímulos fisiológicos luminales mecánicos por incremento de la presión intraluminal: por la presencia del quimo y
• Estímulos sobre receptores químicos: que se activan con la presencia de ácidos grasos de más de 10 átomos de carbono, proteínas-aminoácidos y carbohidratos en la luz intestinal contenidos en el mismo quimo. La presencia de los ácidos grasos es el secretagogo más potente para la CCK-PZ.

Mecanismo de acción de la CCK-PZ:

Una vez estimulados los receptores con estos “estímulos – ligandos” inducen la síntesis y la secreción de la Colecistokinina – Pancreozimina, la cual para llevar a cabo la actividad biológica se une a receptores localizados en células diana denominados receptores CCK-A y CCK-B, los cuales son receptores tipo trasmembrana de 7 dominios (7TM) o serpentina acoplados a proteína Gq, por tanto al activarse estos receptores por la unión de la CCK-PZ, la subunidad α con actividad GTPasa de la Proteína Gq activada  va a ir a activar la enzima fosfolipasa C, lo cual tiene como efecto neto del aumento del calcio intracelular en las células diana que poseen dichos receptores. A nivel del TGI son más abundantes los receptores CCK-A que los CCK-B, y en el SNC sucede lo contrario.

Actividad Biológica de la CCK-PZ:

Una vez liberada la Colecistokinina – Pancreozimina, tiene una vida media de 5 minutos para llevar a cabo su actividad biológica consistente en:

• Disminuye levemente la secreción acida del estómago,
• Aumento de la secreción del pepsinógeno gástrico,
• Estimular la contracción de la vesícula biliar aumentando el flujo biliar hacia el duodeno,
• Estimular la secreción enzimática pancreática hacia el duodeno,
• Estimular la secreción de bicarbonato pancreática hacia el duodeno,
• Aumenta la secreción duodenal de las glándulas de Brunner.
• Induce la secreción de insulina (VER INSULINA EN PANCREAS ENDOCRINO),
• Disminuye la contractibilidad del esfínter esofágico inferior y aumenta la contractibilidad del esfínter pilórico (impidiendo de esta forma que el quimo se devuelva al estómago a consecuencia de la contracción intestinal)
• Aumenta la contractibilidad del intestino delgado;

 

Aunque no es motivo de estudio en este momento, si es pertinente con el fin de evitar confusiones, mencionar que como se dijo a nivel del SNC existen neuronas que también sintetizan la misma proteína CCK-PZ, la cual como se dijo posee principalmente receptores CCK-B pero que también posee del tipo CCK-A, comportándose como un neurotransmisor (NRT). La localización de los receptores CCK-B es principalmente en córtex, bulbo olfatorio, núcleo estriado, amígdala, accumbens, núcleo ventromedial del hipotálamo, núcleos talámicos, colículos superiores y sustancia gris periacueductal. El receptor CCK-A se encuentra principalmente a nivel del tallo cerebral en el núcleo interpeduncular, área tegmetal ventral, sustancia negra, núcleos del rafe, el área postrema, el tracto solitario, núcleo motor del vago y a nivel del proscencéfalo en el córtex,   el hipotálamo posterior y en la corteza límbica el núcleo accumbens, el septum, regiones olfativas e hipocampo. Se ha estudiado dos actividades importantes de estos receptores a nivel del SNC, la primera a nivel de la generación del dolor lo cual llevan a cabo estos receptores al activarse porque inhiben el efecto analgésico de los opioides e inhibe la liberación endógena de opioides. La segunda actividad de la CCK-PZ a nivel del SNC se da en el control de la ingesta de alimentos en particular carbohidratos lo cual logra al mediar el efecto de saciedad, aunque este efecto de saciedad también es resultado de la actividad de la CCK-PZ a nivel del TGI. No tengo total claridad del mecanismo de acción pero parece ser que la presencia de alimentos en el intestino delgado activa la síntesis y liberación de la CCK-PZ por parte de las células I intestinales (como ya se explicó claramente) y esto ocasiona la disminución del vaciamiento gástrico y la contracción del esfínter pilórico (como también ya se explicó) y esas dos acciones contribuye con la distención gástrica que contribuyen a la sensación de saciedad a nivel periférico. Por otra parte esta CCK-PZ intestinal activa en forma ascendente vía nervio vago – tracto solitario – núcleos parabraquiales de la formación reticular – núcleo medio ventral del hipotálamo, desencadenándose la sensación de saciedad a nivel del SNC.     SE RECOMIENDA AMPLIAR EL SISTEMA CCK A NIVEL DEL SNC.

Células D y Somatostatina:

La somatostatina (SS) es un péptido del que existen dos isoformas, una con 28 aminoácidos (SS-28) y el otra con 14 aminoácidos (SS-14), siendo la isoforma de 14 aminoácidos la predominante en todos los tejidos excepto en el hipotálamo donde se sintetizan por igual, por eso cuando nos referimos a la somatostatina por lo general nos referimos a la isoforma de 14 aminoácidos (SS-14). La isoforma de 14 aminoácidos se ciclan gracias a un puente de disulfuro formado por dos cisteínas (una localizada en el residuo 3 de un extremo N terminal de la cadena y la otra que corresponde al residuo C terminal del otro extremo de la cadena). La somatostatina se sintetiza como pre-pro-somatostatina la cual, la cual luego por clivaje postraduccional se trasforma en la somatostatina de 28 aminoácidos (SS-28) y la de 14 aminoácidos (SS-14), ambas con actividad biológica. VER GRAFICO 321CUADERNO MORADO.

Inicialmente se descubrió que era sintetizada en las células parvocelulares del núcleo arcuato hipotalámico donde se evidenció que su función era inhibir la liberación de la Hormona del Crecimiento (GH) hipofisaria y por eso se le llamó también Hormona Inhibidora de la Hormona del Crecimiento (GhIH del inglés Growth Hormone Inhibiting Hormone), pero más tarde se evidenció que era también sintetizada en otras regiones del SNC tal como el neocórtex, en la corteza límbica (hipocampal y amígdala), en el tronco cerebral (área interpeduncular) y en los ganglios de la raíz dorsal espinales. También es sintetizada en la retina y en las neuronas de los plexos mientéricos y submucosos del SNE en el intestino delgado. Extraneuronal es sintetizada en las células D localizadas en el TGI  en las glándulas  oxínticas gástricas, en la mucosa intestinal, en las células δ (Delta o D) de los islotes del páncreas, en la tiroides y en la placenta, entre otros tejidos formando parte del SNED. Por lo anterior la somatostatina tiene funciones como hormona (a nivel del eje hipotálamo – hipófisis, a nivel gastrointestinal etcétera) y también tiene función de neurotransmisor (NTR) a nivel de las neuronas extrahipotalámicas, teniendo una vida media muy corta de solo 2 minutos.

Mecanismo de acción de la somatostatina:

La SS-14 media su mecanismo de acción al actuar como ligando de receptores para la SS que se localizan en la membrana celular de las células diana, receptor que pertenece a la superfamilia de los receptores trasmembrana 7TM o serpentina acoplados a proteína Gi o inhibitoria, de los cuales se han identificado 5 tipos denominados SSTR₁ a SSTR₅. Al estar inhibida la adenilciclasa se inhibe la entrada de calcio a través de los canales dependientes de voltaje; igualmente se disminuye la trascripción de genes dependientes de CREB.

Células diana y actividad biológica de la somatostatina:

Recordemos que a nivel del SNC tiene actividad hormonal (en el eje hipotálamo-hipófisis) y actividad NTS en las demás neuronas donde tiene actividad biológica. A nivel periférico siempre tiene actividad hormonal sea endocrina o paracrina. En términos generales la actividad fisiológica de la SS-14 sobre todas las células diana es INHIBITORIA de secreciones endocrinas y exocrinas.

• Células somatotropas de la hipófisis: causa inhibición de la liberación de la somatotropina, por eso su nombre de GhIH.
• Células tirotropas de la hipófisis: causa inhibición de la liberación de la tiroliberina (TSH).
• Neuronas del neocórtex: reduce la actividad motora e inhibe la frecuencia de descargas de las neuronas.
• Neuronas de la corteza límbica: Parece relacionarse con efectos depresivos y sedantes.
• Células acinares de las glándulas salivales: causa la inhibición de secreción salival.
• Células G de las glándulas pilóricas y antrales gástricas: inhiben la secreción de gastrina y de esta forma inhiben indirectamente la secreción de HCl.
• Células parietales de las glándulas oxínticas: Inhibiendo la secreción de HCL.
• Células ECL de las glándulas oxínticas: inhibiendo la secreción de histamina y de esta forma indirectamente de HCl.
• Células principales de las glándulas gástricas: inhibiendo la sececión de pepsinógeno.
• Células S duodenales y del yeyuno: causando la inhibición de la secreción de secretina y de esta forma indirectamente inhibiendo la secreción pancreática de las células acinares y centroacinares, la secreción de bilis y la secreción de pepsinógeno por las células principales de las glándulas gástricas.
• Células D1 intestinales: inhibiendo la secreción del VIP.
• Células β de los islotes de Langerhans pancreáticos: Inhibiendo la secreción de insulina.
• Células α de los islotes de Langerhans pancreáticos: Inhibiendo la secreción de glucagón.
• Células de la mucosa gástrica e intestinal: posee un efecto antimitótico (anticrecimiento) y por tanto inhibe la proliferación de la mucosa gástrica e intestinal.
• Miocitos gástricos, intestinales y de la vesícula biliar: inhibe la contracción de los miocitos causando retraso del vaciamiento gástrico, enlentecimiento del tránsito intestinal e impide la contracción de la vesícula biliar disminuyendo el flujo biliar.

Estimulación de la secreción de somatostatina:

• A nivel hipotalámico, la dopamina (a bajas dosis) y la noradrenalina (a altas dosis) inducen la liberación de somatostatina hipotalámica.
• A nivel de las células D del intestino, son activadas al contacto con el agua y electrolitos del bolo alimentario.
• Un pH ácido a nivel del antro gástrico y duodenal.

Inhibición de la secreción de somatostatina:

• A nivel de las células D de las glándulas oxínticas, son inhibidas por la acción colinérgica vagal.

Correlaciones clínicas de la secreción de somatostatina:

Tratamiento de la hemorragia por várices esofágicas:

La SS-14 causan vasoconstricción esplácnica selectiva, lo cual lleva a descenso del flujo sanguíneo portal y portocolateral que lleva a un descenso de la presión portal. El mecanismo de acción de este efecto hemodinámico de la somatostatina parece deberse a:

1. La inhibición del glucagón el cual es un péptido vasodilatador (o sea que el efecto es inhibiendo la vasodilatación),
2. Disminución del gasto cardiaco por disminución de la frecuencia cardiaca con aumento de la presión arterial,
3. La misma hemorragia esofágica aumenta la presión porque la sangre en el tubo digestivo se comporta como la ingesta de alimentos y por tanto aumenta la secreción de hormonas gastrointestinales necesarias para la digestión entre las cuales está el glucagón y por tanto se aumenta la hiperemia esplácnica similar a la postprandial y por tanto aumentando el flujo esplácnico y de la presión portal. Este efecto es inhibido por la SS-14 por la inhibición de las células α pancreáticas como ya se dijo.

Se debe tener atención en no aumentar la volemia en forma abrupta (con hemotransfusión o cristaloides) porque al estar el lecho esplácnico en vasoconstricción, el aumento de la presión arterial se trasmite a la circulación portal.

En la fase aguda del sangrado por varices esofágicas debemos aplicar un bolo de 250 µgr para control de la hemorragia (su efecto es de minutos) y luego continúa con una infusión continua a dosis de 250 µgr/h para evitar las recidivas por 5 días, incluso puede aumentarse hasta 500 µgr/h. En las primeras horas podemos repetir el bolo hasta en 3 ocasiones si se requiere para el control de la hemorragia, igualmente en caso de recidivas. La eficacia es comparable con el uso de la vasopresina y de la esclerosis de urgencia pero sin los efectos adversos. El uso de somatostatina + escleroterapia de urgencia aumenta la eficacia de cada uno de los tratamientos si se comparan aisladamente, pero la supervivencia no se modifica. La administración de la SS-14 o de sus análogos dan síntomas tales como: manifestaciones cardiovasculares (bradicardia y calor facial), gastrointestinales (N/V y molestias gastrointestinales), vértigo, hipoglicemia pasajera seguida de hiperglicemia y reacciones de hipersensibilidad.

Tratamiento de fístulas pancreáticas:

Al disminuir la secreción pancreática causa una disminución del débito fistuloso llevando al cierre de la fístula.

Análogos de la somatostatina:

Por síntesis química se ha obtenido la SS-14 en forma de acetato, y también existen análogos sintéticos de acción prolongada, de aproximadamente 100 minutos versus la SS que tiene una vida media de 2 minutos, los cuales son octapéptidos cíclicos que se unen a los receptores para la somatostatina en particular los SSTR₂ y SSTR₅, siendo además resistentes a al degradación por las endopeptidasas y exopeptidasas. Los dos análogos son la octreótido y lanreótido, usadas en forma subcutánea o intramuscular en el tratamiento de la acromegalia, tumores hipofisarios secretores de GH / HTS / FSH / LH  o mixtos, tumores secretores de VIP, tumores carcinoides, glucagonomas, insulinomas, PPomas, tumores secretores de ACTH entre otros.

Células D1 y Bombesina-27 o Péptido liberador de gastrina (GRP):

El péptido liberador de gastrina (en inglés Gastrín Releasing Peptide -GRP-) hace parte de un grupo de aproximadamente 6 proteínas que se denominan en forma genérica Bombesinas. Este nombre se debe a que la primera de estas proteínas se encontró en la piel de la rana Bombina Bombina, proteína ésta que comparte característicamente un fragmento C terminal similar a todas las demás proteínas que forman esta familia, diferenciándose una proteína de la otra en el número de aminoácidos que forman su cadena  y así tenemos que la bombesina encontrada en la piel de la rana posee 14 aminoácidos (Bombesina-14) y el péptido liberador de gastrina encontrada en los humanos posee 27 aminoácidos (Bombesina-27). Entonces el péptido liberador de gastrina es el representante en los humanos de la familia de las bombesinas. VER GRAFICO 321CUADERNO MORADO

La Bombesina-27 o péptido liberador de gastrina, se encuentra presente a nivel del TGI,  a nivel del SNC (igual que la CCK-PZ, pero con localización menos extensa, localizándose principalmente a nivel del hipotálamo) y a nivel de sistema respiratorio. A nivel del  TGI es sintetizada en las células D1 del intestino delgado, las mismas que sintetizan el polipéptido intestinal vasoactivo, pero se desconoce el mecanismo de su liberación.

Mecanismo de acción de la Bombesina-27 o GRP:

El mecanismo de acción del péptido liberador de gastrina consiste en actuar como ligando de receptores que posee en las membranas celulares de las células de los tejidos diana. Este receptor es un receptor trasmembrana acoplado a Proteína Gq denominado receptor BB2 o receptor de péptido liberador de gastrina (GRP-Receptor) y por tanto el mecanismo de acción de la bombesina humana es mediada por la liberación de segundos mensajeros vía activación de la fosfolipasa C.

Acciones Biológicas de la Bombesina:

Entre las acciones biológicas llevada a cabo por la bombesina tenemos:

A nivel de estómago.

• Estimula la secreción de ácido clorhídrico a través de las estimulación de las células G y la correspondiente liberación de gastrina independientemente del pH del medio, de ahí su nombre.
• Contribuye con la señal de llenado y saciedad por su actividad sobre el esfínter pilórico, el retraso del vaciamiento gástrico y la activación de señales aferentes al SNC vía nervio vago.

 A nivel de páncreas.

• A nivel de páncreas exocrino induce la síntesis y secreción de enzimas pancreáticas al actuar sobre las células acinares pancreáticas.
• A nivel de páncreas endocrino estimula la secreción de insulina.

Vesícula biliar y vías biliares.

• Lleva a cabo la contracción de la vesícula biliar.

A nivel del SNC:

• Desencadena el efecto de saciedad a nivel del núcleo medio ventral del hipotálamo.
• Induce la hipotermia por regulación a nivel central de la temperatura sobre el núcleo del área preóptica del hipotálamo,
• Está involucrada en el control del ciclo circadiano.
• Estimula la liberación de las hormonas del crecimiento, prolactina y tiroideas.

Otras funciones reconocidas a nivel extraintestinal son:

• Se expresa en forma aberrante como un factor de crecimiento tumoral en el cáncer del pulmón de células pequeñas, en cáncer de colon y de próstata, al actuar como ligando de sus receptores localizados en estos órganos, receptores que inducen el crecimiento tumoral mediado por la actividad de la fosfolipasa C.
• A nivel suprarrenal también posee receptores los cuales inducen la liberación plasmática de catecolaminas, al parecer con el fin de que las catecolaminas lleven a cabo exclusivamente su efecto hiperglicemiante.
• Actividad antidiurética.
• Efecto broncoconstrictor.
• Induce la liberación de eritropoyetina.
• Activa el sistema renina-angiotensina.
• Modulan positivamente la respuesta inmune, al estimular todas las etapas de la fagocitosis en los macrófagos (quimiotaxis, fagocitosis y degradación de cuerpos extraños)
• Estimula la liberación de hormonas gastrointestinales como: CCK-PZ, polipéptido pancreático, glucagón y polipéptido inhibidor de gastrina.

Sustancia P (SP):

Es un péptido con una cadena de 11 aminoácidos que hace parte de una familia de proteínas denominadas taquininas, familia de proteínas formada por la sustancia P y las neuromedina A y B.

El nombre de sustancia P (SP) es debido a la primera actividad biológica conocida, la cual fue relacionada con el dolor llamándola Sustancia del Dolor (Pain=dolor, de ahí su nombre), pero que hoy se sabe que posee otras actividades biológicas, pues se sintetiza en células diferentes a las neuronas, sin embargo la mayor investigación de esta sustancia se ha dado como neurotransmisor a nivel neuronal.

Se sintetiza en células endocrinas del SNED, en neuronas del SNC (hipotálamo, los núcleos basales, núcleos habenulares del epitálamo, sustancia nigra y a nivel de la médula espinal en los ganglios de las raíces dorsales), en neuronas del SNE y en las neuronas de las fibras C del SNP que trasmiten señales de dolor. Al hacer parte del SNED las células que la sintetizan se encuentran inmersas en tejidos como las glándulas salivales, iris y la piel. No se conoce el mecanismo que desencadena la exocitosis de Sustancia P, solo se sabe que está mediado por el calcio.

Mecanismo de acción:

El mecanismo de acción de esta Sustancia P está mediada por un receptor, el cual a nivel del sistema nervioso central corresponde a una proteína de la membrana celular denominada receptor Neuro-Kinina -1 (NK-1).

Actividad Biológica:

a).- A nivel del tracto gastrointestinal:

a.1).- En glándulas salivales: estimula la secreción salival.

a.2).- En el estómago: ¿inhibe las células G o activa las células ECL?

a.3).- En el intestino delgado: ¿Aumenta la absorción de agua o aumenta la secreción? Aumenta la motilidad intestinal por medio de su actividad en el SNE.

a.4).- En sistema hepatobiliar: disminuye la síntesis de bilis.

a.5).- En Páncreas exocrino: aumenta la secreción de jugos pancreáticos.

a.6).- En Páncreas endocrino: Aumenta la síntesis y liberación de glucagón e inhibe la insulina (por eso es hiperglicemiante)

b).- A nivel de SNC:

b.1).- Es neurotransmisor en la percepción del dolor de tipo crónico o patológico (dolor “malo”) de las enfermedades crónicas, degenerativas o neuropática,  pero no interviene en la trasmisión del dolor agudo y breve o sea del dolor “bueno” o protector.

b.2).- Coordina y aumenta la respuesta al estrés a nivel del SNC, como por ejemplo desencadena la agresividad y el dolor persistente.

b.3).- Parece estar relacionada su actividad con la respuesta anormal desencadenando depresión, ansiedad, migraña y dependencia al alcohol.

c).- A nivel cardiovascular:

c.1).- Vasodilatador sistémico que lleva a hipotensión.

c.2).- Extravasación plasmática.

d).- Otras:

d.1).- Contracción del músculo liso extravascular (broncoespasmo, aumento del tono del TGI)

d.2).- Mediador del sistema inmune al realizar actividad quimiotáctica del neutrófilo, activación de macrófagos y monocitos, así como induce la proliferación de linfocitos.

d.3).- Parece relacionarse con la respuesta inflamatoria, la génesis neoplásica, y hepatotoxicidad.

Correlaciones clínicas de la SP:

Entre las correlaciones clínicas de la sustancia P tenemos que en la enfermedad de Chagas y la enfermedad de Hirschsprung se encuentra una disminución de la actividad de la sustancia P (al parecer por ausencia en las neuronas del SNE) lo cual trae la disminución de la motilidad colónica. De otra parte encontramos altos niveles de sustancia P en la circulación general en tumores carcinoides de esófago, estómago, intestino delgado y grueso, lo cual al parecer explica los síntomas de rubor, hipotensión y diarrea en estos pacientes.

Péptido Intestinal Vasoactivo (VIP):

El Péptido Intestinal Vasoactivo (VIP por la sigla en inglés de Vasoactive intestinal peptide) es un polipéptido de 28 aminoácidos sintetizado por las células D1  a nivel TGI desde el esófago hasta el recto (las mismas que sintetizan la bombesina), incluyendo el páncreas, a nivel de sistema respiratorio, la glándula suprarrenal, glándulas salivales, la placenta y a nivel de SNC por neuronas el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, córtex y en la corteza límbica en hipocampo y amígdala. VER GRAFICO 321CUADERNO MORADO

Estimulación de la liberación del VIP:

A nivel de células D1 del TGI se estimula la liberación al entrar en contacto con estas células el quimo acido proveniente del estómago cuando llega al duodeno; a nivel de neuronas se sabe que es almacena en vesículas que son exocitadas mediada por estímulos que aún no se han podido dilucidar.

Mecanismo de acción:

Para llevar a cabo su actividad biológica actúa como ligando de receptores localizados en las células diana, los cuales causan la activación de la adenilciclasa, luego utiliza como segundo mensajero la PKA. Una vez liberada a la circulación general tiene una vida media de 2 minutos.

Actividad biológica del VIP:

• Vasodilatador intenso, por eso su nombre, lo cual se evidencia en glándula salival causando aumento de la secreción,
• Aumenta la secreción y flujo biliar,
• Aumenta la exocitosis de gránulos cimógenos en las células acinares pancreáticas,
• Estimula la secreción de glucagón, insulina y somatostatina,
• Estimula la secreción de agua y electrolitos en intestino delgado.
• Causa relajación muscular lisa a nivel bronquial, y gastrointestinal (esfínter esofágico inferior, estómago, esfínter anal),
• Causa disminución de la secreción gástrica de HCl y pepsinógeno
• A nivel del SNC causa liberación de prolactina, HL y GH.

Correlaciones clínicas del VIP:

VIPoma o Cólera pancreático o Síndrome de Verner – Morrison:

Consiste en un aumento de los niveles de VIP plasmáticos por encima de 30 pmol/L (VN: < 7 pmol/L) lo cual se debe a un aumento en la síntesis del VIP por las células D1, lo cual se manifiesta clínicamente con diarrea acuosa, aclorhidria e hipopotasemia.

Células L y Péptido Tirosina – Tirosina o péptido YY  (PYY) o péptido pancreático Tirosina – Tirosina.

Es un péptido de 36 aminoácidos sintetizado a nivel del SNC y SN periférico; en el SNC en pequeñas cantidades en neuronas del núcleo gigantocelular que hace parte de  sustancia reticular del bulbo raquídeo, en el hipotálamo y en la médula espinal; a nivel del sistema nervioso periférico es sintetizado en las neuronas del SNE. También se sintetiza en la mucosa del TGI en las células L (las mismas que sintetizan el GLP-1) localizadas desde el esófago hasta el recto, sin embargo la mayoría (90% del total del PYY) es sintetizado en íleon y colon, en las demás trayectos solo se sintetiza menos del 10% del total de PYY. Igualmente se sintetiza en el páncreas. VER GRAFICO 320CUADERNO MORADO

Existen dos isoformas el PYY _1-36 y el PYY _3-36, el segundo resultado del clivaje del PYY _1-36 por parte de la enzima dipeptidil peptidasa IV -DPP-IV- (la misma que cataboliza las incretinas) de la tirosina y la prolina del extremo N-terminal. La isoforma PYY _1-36 es la forma circulante más abundante.

Se denomina YY porque posee dos residuos de Tirosina (Y) localizados uno en el extremo N terminal y el otro en el extremo C terminal y se le denomina también péptido pancreático Tirosina-Tirosina (péptido pancreático YY) porque posee la misma estructura secundaria en forma de “U” que el polipéptido pancreático (PP) secretado por las células pancreáticas endocrinas células PP. Además esta misma estructura de “U” es similar a la del Neuropéptido Y (NPY) el cual es un potente orexígeno.

Mecanismo de acción:

Para llevar a cabo su actividad biológica actúa como primer mensajero o ligando sobre receptores de membrana de sus células diana, receptores denominados Receptores Y o YR de los cuales se han identificado 5 tipos YR1, YR2, YR3, YR4 y YR5. Estos receptores reciben como ligandos además del PYY al NPY y al PP; los cuales tienen diferente distribución y diferente afinidad por cada uno de los tres potenciales ligandos; así por ejemplo los YR2 tienen alta distribución neuronal (hipotálamo, hipocampo y SNE); y por ejempo el PYY _3-36 tiene alta afinidad por los YR2 y baja por los YR5.

  Células diana y actividad biológica:

• Supresión de la secreción pancreática,
• Reducción del apetito (anorexígeno) al inhibir las neuronas orexígenas sintetizadoras del Neuropéptido Y (NPY) y de Agouti Related Peptide (AFRP), así como la activación de las neuronas anorexígenas del núcleo arcuato productoras de proopiomelanocortina (POMC).
• Inhibe la motilidad gástrica, frenando el vaciamiento gástrico,
• Aumenta la absorción de agua y electrolitos por el colon,

Estímulos de la secreción de PYY:

• Estimulación refleja mediada por el nervio vago (como una fase cefálica en la secreción) cuando se está comiendo,
• La presencia de alimento en la parte distal del intestino delgado logra la mayor secreción de PYY, iniciándose la secreción 15 minutos luego de comer, para lograr el pico máximo de secreción ente los 60 a 90 minutos y manteniendo niveles por 6 horas, lográndose mayores valores cuando se presenta alto contenido de calorías, más cuando son expensas de lípidos más que de carbohidratos y proteínas.
• El ácido gástrico,
• Las sales biliares,
• La CCK-PZ,
• La bombesina-27,
• Somatomedina C o Factor de Crecimiento Tipo Insulinoide 1 (IGF-1 del inglés Insulin-Like Growth Factor-1), el cual es un péptido de 70 aminoácidos de estructura similar a la insulina (por eso su nombre) sintetizado en casi todas las células del organismo (hipotálamo, hipófisis, corazón, pulmón, intestino delgado y grueso, páncreas, bazo, riñón, ovarios, médula ósea etcétera; síntesis que es inducida por la hormona del crecimiento. Luego de sintetizado actúa como ligando de receptores específicos de tipo Tirosina Quinasa denominados Receptores de factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1R) el cual una vez activado inicia una vías de señalización celular que lleva a la proliferación celular, el crecimiento celular e inhibir la apoptosis.
• El Péptido Relacionado con el Gen de la Calcitonina (CGRP del inglés Calcitonin Gene related peptide) del cual existen dos isoformas la α-CGRP  y la β-CGRP;  tiene actividad NTR y por tanto es sintetizado en neuronas del SNC y periférico, siendo su principal actividad biológica la vasodilatación y también media la trasmisión del dolor (el ganglio de Gasser libera el CGRP en las terminaciones nerviosas localizadas en los vasos sanguíneos meníngeos lo cual causa su vasodilatación, por lo cual se relaciona con la fisiopatología de la migraña).

Inhibidores de la secreción de PYY:

• El péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP-1)

Correlaciones clínicas del péptido YY:

Obesidad:

Los individuos con IMC aumentada tienen una deficiencia en los niveles de PYY.

El siguiente gráfico nos sirve de guía para evaluar la distribución de los péptidos a lo largo del TGI, indicando según el grosos de la barra en mi parecer los sitios donde se sintetiza el péptido (no donde cumple su función biológica)