ALTERACIONES DEL CRECIMIENTO Autores: Irene González Martínez, Silvia Díaz Díaz

Autores: Irene González Martínez, Silvia Díaz Díaz Servicio de Bioquímica y Análisis Clínicos, Hospital 12 de Octubre, Madrid Palabras clave: Eje hipotálamo-hipofisiario, Hormona del crecimiento, IGF-1

El hipotálamo es el centro de la regulación neuroendocrina, autónoma y homeostásica y actúa como centro integrador coordinando mensajes del entorno, ritmos, patrones de desarrollo endógeno, emociones y señales corporales, para producir de forma integrada, respuestas autónomas tempranas y respuestas endocrinas relativamente tardías. Comprende a la región del cerebro que rodea al sector inferior del tercer ventrículo. La hipófisis o glándula pituitaria, es una estructura del cerebro de pequeño tamaño que se encuentra debajo del tálamo y forma parte del suelo del tercer ventrículo del cerebro. La hipófisis es una glándula endocrina de pequeño tamaño situada en el interior de una estructura ósea llamada silla turca, en la base del cerebro. Está formada por dos lóbulos: la adenohipófisis o lóbulo anterior y la neurohipófisis o lóbulo posterior. Ambos lóbulos se conectan con el hipotálamo a través de un tallo que contiene vasos sanguíneos y proyecciones de las células nerviosas.

La adenohipófisis constituye el 75% de la glándula y se comunica con el hipotálamo a través de vasos sanguíneos que forman el sistema portal hipotálamo-hipofisiario. Está formada por células endocrinas que secretan las siguientes seis hormonas fundamentales: corticotropina (ACTH), somatotropina o hormona del crecimiento (GH), prolactina (PRL), tirotropina (TSH), lutropina o hormona luteinizante (LH) y folitropina o hormona folículo estimulante (FSH). En este capítulo nos vamos a centrar en la hormona del crecimiento (GH). La neurohipófisis está formada por las terminaciones nerviosas procedentes de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, por lo que el hipotálamo se comunica con la neurohipófisis a través de una vía nerviosa. Estas neuronas del hipotálamo producen oxitocina y vasopresina que viajan a la neurohipófisis donde se almacenan para su secreción en respuesta a estímulos nerviosos.

La hormona del crecimiento o somatotropina es específica para cada especie animal, por ello en el caso de los humanos sólo podemos responder a la GH humana (hGH), codificada en el brazo largo del cromosoma 17 (17q22-24). Estructuralmente, está formada por una única cadena polipeptídica de 191 aminoácidos con un peso molecular de 21.500 Da y dos puentes disulfuro intramoleculares. En su mayoría, es secretada por las células somatotropas, que constituyen el 50% de la adenohipófisis y almacenada en gránulos intracelulares. Además, las células mamosomatotropas expresan simultáneamente prolactina y GH. Durante el día, el plasma tiene una concentración de GH estable y relativamente baja (< 2 ng/ml), con varios picos secretores. En contraste, durante la noche, adultos y niños muestran un aumento de la actividad secretora (aproximadamente 90 min antes del inicio del sueño), alcanzando el pico más alto durante el sueño profundo.

Figura 6. Ritmo circadiano de la concentración de somatotropina sérica. Se aprecian los niveles más elevados a las 3 horas tras las comidas y ejercicio y a los 90 minutos del inicio del sueño profundo. Tomado de: González Hernández A, 2014.

La hormona del crecimiento es secretada de forma pulsátil por las células somatotropas de la adenohipófisis y viaja por el torrente sanguíneo unido a proteínas solubles de alta afinidad GHBD dirigiéndose a los órganos diana. Los receptores de hormona del crecimiento, GHR, están ampliamente distribuidos en el organismo especialmente en el hígado. Cuando la GH se une a su receptor, éste dimeriza y las enzimas JAK2 producen una fosforilación cruzada entre ellas y el propio receptor. A continuación, la JAK2 fosforilada, fosforila a su vez a la proteína STAT5 y se inicia una cascada de señalización que lleva a la activación de diversos factores de transcripción que serán los responsables de la respuesta a la acción de la GH. Mediante este receptor, la GH estimula en el hígado la producción del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1, somatomedina C). La somatotropina puede ejercer sus acciones biológicas directamente o a través del IGF-1. La acción directa de la GH sobre los diferentes tejidos diana es: – En primer lugar, en el hígado, se produce la síntesis del efector IGF-1, así como de la proteína transportadora IGFBP, y de la subunidad del ácido lábil ALS.

Figura 7. Unión de la hormona del crecimiento a su receptor y activación de la vía de señalización JAK/STATcinasa. Adaptado de: González Hernández A, 2014

– Estimula la gluconeogénesis en el hígado y disminuye la captación de glucosa por parte de los tejidos, aumentando la concentración de glucosa en sangre, es decir, tiene una acción hiperglucemiante. – Incrementa el crecimiento de tejido óseo y la proliferación de cartílago en la epífisis con un aumento en la captación de aminoácidos y proteínas. – Incremento de la masa muscular. – El incremento en el crecimiento de tejidos blandos y esqueleto se acompaña de cambios en el metabolismo electrolítico como aumento de la absorción intestinal de calcio y de la concentración de fósforo en plasma y disminución de la secreción urinaria de sodio y potasio. En cuanto a la acción indirecta de la GH, es ejercida por el efector IGF-1 o factor de crecimiento similar a la insulina o somatomedina C. Su concentración depende de su producción en el hígado en respuesta a la GH. Su acción está ligada a la síntesis y secreción de IGFBP3 y de la subunidad del ácido lábil, ya que el IGF-1 circula unido a estas proteínas formando un complejo ternario de alto peso molecular que aumenta su tiempo de vida media, regula su transporte y su disponibilidad. Debido a la alta afinidad de unión entre el IGF1 y IGFBP3, su concentración en plasma es mucho más estable que la de la GH. Finalmente, proteasas periféricas, liberan el IGF-1 para su entrada en la célula. El IGF-1 lleva a cabo muchas de las acciones fisiológicas de la GH de forma indirecta. Su concentración en sangre aumenta desde el nacimiento hasta la pubertad, momento en el cual comienza a descender. Su acción en los tejidos es: – En el cartílago, estimula la síntesis de DNA y RNA y la formación del colágeno. – Además de su efecto promotor del crecimiento, muestra actividad similar a la insulina en otros tejidos, incrementando la oxidación de la glucosa

en tejido adiposo y estimulando el transporte de glucosa y aminoácidos.

La liberación de hormona del crecimiento está controlada por dos factores hipotalámicos (somatoliberina y somatostatina) secretados en el sistema de circulación portal desde las terminaciones nerviosas en la eminencia media del hipotálamo hasta las sinusoides capilares de la glándula pituitaria. El sistema portal hipotálamo-hipofisario, transporta las hormonas neurosecretoras procedentes del hipotálamo hasta la adenohipófisis. – GH-RH (somatoliberina): activan las células somatotropas para liberar hormona del crecimiento. Además de su efecto promotor del crecimiento, muestra actividad similar a la insulina en otros tejidos, incrementando la oxidación de la glucosa en tejido adiposo y estimulando el transporte de glucosa y aminoácidos.

– Somatostatina: inhibe la secreción de hormona del crecimiento. También se encuentran en las células delta del páncreas y otras localizaciones del tracto digestivo. Parece ser que la influencia del hipotálamo sobre la secreción de hormona de crecimiento es predominantemente inhibidora a través de la secreción de somatostatina; por ello, una lesión en las conexiones hipotálamo-hipofisarias produce liberación de GH. – Hormona Ghrelina: es un péptido de pequeño tamaño, liberado por las células neuroendocrinas de la mucosa gástrica. Estimula tanto la secreción de somatoliberina (GH-GR) como la liberación directa de GH.

La secreción de somatoliberina se hace en picos que provocan la liberación pulsátil de GH, mientras que la somatostatina establece el tono basal. Además, la IGF-1 actúa ejerciendo una inhibición sobre la secreción de GH por retroalimentación.

La hormona del crecimiento también se ve inhibida o activada por otros factores. La obesidad, hiperglucemia, ácidos grasos libres e hipotiroidismo producen una supresión de GH, mientras que el ejercicio, el estrés, hipoglucemia, aumento en la cantidad de aminoácidos circulantes, el sueño profundo, ayuno y estrógenos actúan activando la secreción de GH.

• Exceso de hormona del crecimiento

Esta patología tiene lugar cuando se produce un exceso de la secreción de GH posterior al cierre de las epífisis, es decir, después de la adolescencia. Su incidencia es de 3-4 pacientes por millón de habitantes/año, con una prevalencia de 40-60 personas por millón. El inicio y progresión de la enfermedad son lentos y el intervalo entre el comienzo de los síntomas y el diagnóstico oscila entre 5-10 años. La causa Figura 9. Regulación de la secreción de hormona del crecimiento. Adaptado de: https://mejorconsalud.com

más común de acromegalia es el adenoma somatotropo o adenoma de la hipófisis productor de GH. Los adenomas somatotropos representan un tercio de los adenomas hipofisarios. El 40% de los pacientes son portadores de una mutación de la subunidad alfa de la proteína Gs acoplada con el receptor de la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH). El resto de las causas, todas muy infrecuentes, son el exceso de secreción de GHRH por tumores hipotalámicos, tumores neuroendocrinos o no neuroendocrinos. Los síntomas clínicos de la acromegalia son causados por el exceso de GH o de IGF-I y síntomas compresivos o derivados del “efecto masa” del adenoma. El exceso de GH estimula la producción hepática de IGF-I que causa la mayoría de las manifestaciones clínicas. – Crecimiento acro y de tejidos blandos: es característico de la enfermedad y se produce casi en el 100% de los pacientes con aumento de nariz, pies y manos, macroglosia con facies toscas y rasgos rudos. – Crecimiento visceral: crecimiento del corazón con hipertrofia ventricular y miocardiopatía y bocio en el 32% de pacientes. – Alteraciones óseas: artropatía hipertrófica debido al crecimiento del tejido sinovial y cartílago. – Patología tumoral: entre el 10 y 15% de las muertes de pacientes con acromegalia se deben a tumores malignos. – Efectos metabólicos:

– Hiperglucemia, provocando diabetes mellitus en el 25% de los casos.

– Hiperfosfatemia en el 70% de los pacientes debido a la acción de IGF-1 sobre la absorción de fósforo en el túbulo renal.

– Hiperprolactinemia en caso de tumores mixtos productores de GH y PRL.

– Sintomatología compresiva: cefalea (70%), alteraciones visuales (25%) y alteraciones en el resto de hormonas.

La supervivencia se relaciona con los niveles de hormona del crecimiento, la duración de la enfermedad y con la presencia de patología cardiovascular, hipertensión o diabetes mellitus en el momento del diagnóstico.

Esta patología se produce cuando esta hipersecreción ocurre antes del cierre de las epífisis, es decir, durante la infancia. Es un trastorno infrecuente que en la mayoría de los casos se produce por un adenoma hipofisario. Produce un aumento en la velocidad del crecimiento de los huesos largos y conlleva un aumento de la estatura final pero no suele producir deformación ósea. Con frecuencia se produce pubertad tardía o hipogonadismo hipogonadotrópico. • Deficiencia de hormona del crecimiento

El enanismo de Laron es una enfermedad de origen genético caracterizada por una marcada baja estatura. Se asocia a niveles normales de hormona del crecimiento en suero y niveles bajos de IGF-1, que no aumentan tras la administración de GH exógena (mutación en el GHR). Las características físicas de la enfermedad incluyen: frente prominente, puente nasal deprimido, bajo desarrollo de la mandíbula, obesidad troncal y pene pequeño.

Suele deberse a una lesión hipotalámica o de las células somatotropas de la hipófisis. Es el trastorno más frecuente en pacientes con adenomas grandes de la hipófisis o que han sido irradiados en la misma. La deficiencia hormonal hipofisiaria sigue un patrón secuencial hormonal típico, en el que la pérdida de la reserva de GH anuncia la posterior deficiencia de otras hormonas. El orden de secuencia de la pérdida hormonal suele ser: ↓ GH → FSH/LH → TSH → ACTH La deficiencia de hormona del crecimiento en adultos puede llevar a:

– Disminución de la capacidad de esfuerzo. – Aumento de factores de riesgo cardiovascular. – Composición corporal anormal. (aumento de grasa corporal). – Disminución de la masa ósea, aumentando el riesgo de fracturas.

– Deterioro de la calidad de vida.

Para el diagnóstico de patologías asociadas a un exceso o un déficit de hormona del crecimiento es necesario realizar pruebas funcionales. Esto se debe a que la concentración de GH varía ampliamente en condiciones normales y una medida aleatoria de la misma no proporciona mucha información. • Test de supresión

El diagnóstico de acromegalia tiene que confirmarse mediante un test de SOG, esta prueba funcional pretende comprobar si la GH se suprime frente a un estado de hiperglucemia que como se ha comentado anteriormente, en situaciones normales, produciría la inhibición de la secreción de la hormona. La ausencia de supresión de GH ante la sobrecarga oral de glucosa refleja una hipersecreción de la misma. El test consiste en una extracción de sangre basal y la posterior administración de 75g de glucosa que se debe ingerir en unos 5 minutos. A continuación, se realizan nuevas extracciones a los 30, 60, 90 y 120 minutos y en ellas se determina la glucosa y la GH. Se considera que se consigue una adecuada supresión cuando la GH post estímulo es inferior a 0.4 ng/dL. • Test de estímulo

Debido a que la secreción de GH (hormona de crecimiento) es pulsátil, para diagnosticar la existencia de una deficiencia en la secreción de GH debe recurrirse a estímulos fisiológicos. Todas las pruebas de estimulación deben de realizarse en ayunas, dado que la mayoría de pruebas pueden ser bloqueadas en presencia de niveles elevados de glucemia y ácidos grasos libres. Se establece como criterios del déficit de GH en niños, la falta de una respuesta aceptable, al menos a dos estímulos de provocación.

Se pretende valorar la reseva de GH y la integridad del eje hipotálamo-hipófisis ya que la hipoglucemia provoca liberación de GH. El test consiste en una extracción de sangre basal y una posterior administración intravenosa de 0.1 U/kg de insulina rápida. A continuación, se realizan nuevas extracciones a los 15, 30, 45, 60 y 90 minutos y se determina la glucosa y GH. Para considerar el estímulo como válido, la glucemia a los 15 minutos debe ser inferior a 40 mg/dL y se considera una respuesta normal una concentración de GH superior a 7.4 ng/mL.

El propranolol es un bloqueante beta-adrenérgico que estimula la liberación de GH y su acción se potencia al asociarse a un estímulo fisiológico como el ejercicio. El test consiste en una extracción de sangre basal y una posterior administración de propranolol. Se debe realizar un ejercicio regular e intenso durante 15 minutos y a continuación realizar otra extracción donde se determina la GH. Se considera una respuesta normal una concentración de GH post-esfuerzo superior a 7.4 ng/mL.

La clonidina es un estimulante alfa-adrenérgico que actúa a nivel central sobre la secreción de hormona del crecimiento. El test consiste en una extracción de sangre basal tras un reposo del paciente de 30 minutos. A continuación, se administra de forma oral, la correspondiente dosis de clonidina y se realizan extracciones a los 60, 90 y 120 minutos en las que se determina la GH. Se considera una respuesta normal una concentración de GH post-esfuerzo superior a 7.4 ng/mL.

Figura 10. Algoritmo diagnóstico de adenomas productores de hormona del crecimiento. Tomado de: Durán RodríguezHervada A et al, 2004

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