Barreras fisiológicas

Película lagrimal

La capa lagrimal es una fina película líquida (3 μm) que recubre las superficies corneal y conjuntival. Tiene distintas funciones, entre las que destacan su acción lubricante, nutritiva y antibacteriana. Su volumen en condiciones normales oscila entre 8 y 10 μl, aunque puede verse excedido en determinadas situaciones fisiológicas y patológicas. Consta de tres capas: lipídica, acuosa y de mucina². La capa lipídica es la más externa y su principal función es disminuir la evaporación de la capa acuosa⁶, la capa intermedia es la capa acuosa, que constituye alrededor del 90% del volumen total de la lágrima y, finalmente, la mucina es la capa más interna y está constituida por glucoproteínas que, debido a su hidrofilia, contribuyen a la adecuada humectación de la córnea y la conjunctiva⁷. Además, están presentes diferentes compuestos de naturaleza proteica, entre los que destaca la lisozima, con actividad antimicrobiana⁸.

La lágrima es la barrera más importante para la absorción de fármacos administrados por vía tópica. Su drenaje a través del conducto nasolagrimal, la unión de sus proteínas con la molécula del fármaco y el recambio lacrimal continuo (1 ml/min) reducen drásticamente la concentración efectiva del fármaco en el lugar de acción^9,10.

Córnea

La córnea es un tejido conectivo avascular y transparente que actúa como la primera barrera estructural del ojo. Junto con la película lagrimal, proporciona una superficie refractiva adecuada para ser ópticamente functional¹¹. Constituye la principal vía de absorción de fármacos por vía tópica ocular y se compone de seis capas diferentes (epitelio, membrana de Bowman, estroma, capa de Dua, membrana de Descemet y endotelio): la sección exterior va a limitar la absorción especialmente de sustancias hidrofílicas; a continuación el estroma, formado por queratocitos y tejido conectivo, ocupa el 90% del espesor de la córnea y constituye el mayor reservorio para las sustancias hidrofílicas^9,12; y, por último, la sección más interna permite el paso de sustancias con relativa facilidad, incluso de aquellas proteínas con elevados pesos moleculares. Debido a la naturaleza de las diferentes capas, la absorción corneal de los fármacos a nivel corneal va a estar fundamentalmente condicionada por su balance hidrofilia/lipofilia. No obstante, es necesario tener en cuenta que la presencia de erosiones y úlceras implica una mayor penetración de los fármacos¹³.

Barreras hematooculares

Las barreras hematooculares protegen al ojo de las sustancias circulantes en la sangre y, por tanto, impiden el acceso de muchos fármacos administrados por vía sistémica hacia el interior del ojo. Se distinguen dos tipos de barreras hematooculares: la barrera hematoacuosa, que está formada por el epitelio de los cuerpos ciliares y protege el segmento anterior, y la barrera hematorretiniana, que protege el segmento posterior y controla la entrada de los fármacos en la cavidad vítrea desde la circulación sistémica^14,15.

Estas barreras limitan el acceso de fármacos a nivel intraocular, aunque existen algunos factores como la inflamación o el edema que pueden alterarlas y hacer que las concentraciones de los fármacos a nivel intraocular sean superiores a las esperadas^16,17.

Vías de administración y sistemas de liberación de fármacos

En todas las terapias oculares, la ruta de administración de fármacos juega un papel muy importante, siendo la vía tópica la más frecuentemente empleada¹⁸. Los fármacos administrados por esta vía deben cumplir una serie de requisitos. El pH del fluido lacrimal se encuentra comprendido entre 7,4 y 7,7, pudiendo verse modificado según las diferentes patologías que afectan al ojo. Es preciso adaptar el pH de los colirios a este rango con el fin de evitar sensaciones como dolor, irritación y lagrimeo, aunque en ocasiones también se emplean soluciones de pH distinto al fisiológico con la finalidad de optimizar la estabilidad, la solubilidad y el grado de disociación del principio activo. El poder tampón del ácido carbónico, los ácidos orgánicos débiles y las proteínas presentes en el fluido lacrimal neutralizan con relativa rapidez soluciones con un amplio margen de pH (3,5-10,5) siempre que no se encuentren tamponadas. Cuanto más se aleje el pH de la solución administrada del valor fisiológico de las lágrimas, más tardará en alcanzarse la neutralización¹⁹.

La esterilidad es uno de los requisitos más importantes, ya que el uso de preparados contaminados se asocia con distintos tipos de infecciones oculares²⁰. La limpidez, por su parte, es fundamental debido a que las partículas en suspensión pueden ser causantes de abrasiones corneales, siendo el tamaño medio de partícula en la mayoría de las suspensiones oftálmicas menor de 10 µm²¹. Por último, la osmolaridad debe ser similar a la del fluido lacrimal (300,5 ± 7,2 mOsm/kg), aunque el ojo permite un determinado rango de presión osmótica sin que se produzca irritación (osmolaridad equivalente a soluciones de cloruro sódico entre 0,5-1,8%). Generalmente son mejor toleradas las mezclas ligeramente hipertónicas que las hipotónicas, pero tienen como inconveniente que provocan el movimiento osmótico de agua hacia el saco conjuntival, provocando la dilución del fármaco instilado^19,20,22.

Sistemas de administración de fármacos destinados al segmento anterior

La absorción tras la administración tópica de fármacos se produce a través de dos posibles rutas: corneal o no corneal. Aquellas con alta permeabilidad corneal, como es el caso de moléculas pequeñas (con pesos moleculares menores de 100 Da²³) e hidrosolubles, siguen la ruta corneal^15,24. El fármaco atraviesa el epitelio, el estroma y el endotelio mediante difusión pasiva hacia la cámara anterior, donde ejercerá su función farmacológica^25-27, o bien se une a la melanina (iris y cuerpo ciliar)¹³ o a las proteínas plasmáticas²⁸. El resto de fármacos y metabolitos se eliminan a través de la malla trabecular por el canal de Schlemm hacia la circulación sanguínea sistémica (vía convencional), o a través del iris hacia el tejido uveoescleral (vía no convencional) y posteriormente hacia la circulación sanguínea sistémica^29-32. Una menor proporción de fármaco alcanza la cámara posterior a través del iris mediante la difusión a través del flujo de humor acuoso. Como resultado, las concentraciones de fármaco en el vítreo son entre 10-100 veces menores que en el humor acuoso y córnea, respectivamente¹⁵. Toda esta dinámica puede verse alterada en función de los movimientos oculares^33,34 y con la presencia de patologías oftálmicas^25,35,36.

Los fármacos con baja permeabilidad corneal (moléculas de elevado peso molecular) penetrarán en el ojo a través de la conjuntiva y/o la esclerótica siguiendo la ruta no corneal^30,37-40. Tiene un papel importante en moléculas pequeñas, moderadamente lipofílicas, como es el caso del timolol⁴¹, a pesar de que esta ruta juega un papel menor, y puede favorecerse artificialmente con el empleo de la iontophoresis⁴². Mediante difusión pasiva y mecanismos de transporte activo, los fármacos alcanzan el humor vítreo. Una vez dentro de la cámara vítrea, el flujo de humor acuoso transporta el fármaco hacia la cámara anterior o se elimina mediante difusión pasiva por el epitelio pigmentario de la retina y las células endoteliales capilares retinianas (barrera hematorretiniana) a través de la circulación coroidea hacia el flujo sanguíneo sistémico^15,30,43. Esta ruta proporciona una concentración de fármaco 20 veces menor en la cámara anterior en comparación con la ruta de absorción corneal⁴⁴.

Administración tópica

Los colirios y pomadas son los sistemas de administración oftálmica de fármacos más empleados (aproximadamente el 90%)¹⁸ debido a su bajo coste de producción y fácil administración (Figura 1). A pesar de esto, las soluciones presentan una muy baja biodisponibilidad ocular, como consecuencia de la importante pérdida precorneal de fármaco (lagrimeo, parpadeo, eliminación sistémica y renovación lacrimal)¹⁸. Para mantener unas concentraciones efectivas son necesarias administraciones frecuentes, lo cual se traduce en una baja adherencia terapéutica del paciente y en el consecuente fracaso terapéutico.

Figura 1.  Rutas oculares para sistemas de administración de fármacos⁵³. 

Una de las técnicas más frecuentemente empleadas para incrementar el tiempo de contacto sobre la superficie ocular es el empleo de agentes viscosantes tradicionales como la hidroximetilcelulosa, el alcohol polivinílico, la hidroxipropilmetilcelulosa, los polietilenglicoles y la polivinilpirrolidona. También se emplean polímeros naturales como el ácido hialurónico, Veegum^®, alginatos, goma de xantano, gelatina, acacia y tragacanto^21,45.

Las emulsiones oftálmicas ofrecen ventajas en la mejora de la solubilidad y biodisponibilidad de fármacos previamente insolubles en agua, proporcionando una liberación sostenida, mejorando la absorción corneal y prolongando el tiempo de residencia de la formulación en la cavidad precorneal. En oftalmología se emplean preferentemente las emulsiones o/w sobre una emulsión de agua en aceite por razones de tolerabilidad y por una menor irritación en relación con la fase acuosa externa⁴⁶. Otra de las alternativas para la formulación de fármacos con solubilidad limitada es el empleo de suspensiones, con las cuales se favorece la retención de parte de las partículas del fármaco en suspensión, incrementando también el tiempo de contacto. En la Tabla 1 se muestran ejemplos de emulsiones y suspensiones oftálmicas actualmente disponibles en el mercado.

Tabla 1.  Presentaciones comercializadas para administración oftálmica tópica de fármacos de liberación sostenida 

Después de las soluciones y suspensiones, las pomadas oftálmicas son las formas de dosificación más populares. El vehículo/base empleado para uso oftálmico no debe causar molestias en los ojos y debe ser compatible con el resto de los componentes de la formulación. Existe una amplia variedad de pomadas oftálmicas disponibles en el mercado, generalmente con propiedades antiinfecciosas, antiedema o antiinflamatorias (Tabla 1). El uso de bases solubles en agua llamadas geles ha aumentado recientemente debido a sus ventajas sobre las bases de vaselina, como una mejor capacidad de esparcimiento, y a sus características de pH, lubricidad, estabilidad y baja irritabilidad. Los polímeros utilizados para la preparación de geles generalmente incluyen PEG 200, PEG 400, carboximetilcelulosa, carbopol, polimetacrilato de metilo y Lutrol FC-127. Estos polímeros también presentan propiedades mucoadhesivas que mejoran el tiempo de contacto del fármaco²¹. Recientemente se están incorporando este tipo de compuestos a la formulación magistral a nivel hospitalario, como es el caso del empleo como vehículo de lágrimas artificiales con ácido hialurónico y carboximetilcelulosa en la elaboración de colirios de vancomicina y cisteamina⁴⁷.

Otra de las estrategias desarrolladas es el empleo de profármacos, como es el caso de los análogos de prostaglandina F2α como bimatoprost (Lumigan^®), travaprost (Travatan^®) y latanoprost (Xalatan^®), empleados para reducir la presión intraocular en el glaucoma. Por otra parte, el etabonato de loteprednol (Lotemax^®), un corticosteroide tópico derivado de la estructura química de la prednisolona, está autorizado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de alergias e inflamaciones oculares, aunque no está disponible en el mercado europeo⁴⁸.

En el ámbito de la investigación se han alcanzado importantes avances en el campo de los nanotransportadores. Estos sistemas ofrecen la ventaja de permitir administrar una amplia variedad de principios activos (incluidas macromoléculas), proporcionando condiciones de estabilidad para compuestos lábiles y un mejor control de la cesión de fármacos, incrementando de esta forma la biodisponibilidad ocular. Dentro de este grupo se encuentran diversos componentes: nanopartículas poliméricas, nanopartículas lipídicas, ciclodextrinas, liposomas, niosomas, dendrímeros, nanosuspensiones y emulsions^21,42,49, todas ellas en fase de investigación en el momento actual. Este tipo de sistemas podrían emplearse en el campo de la formulación magistral, como es el caso de las ciclodextrinas^50,51, que permiten reducir la toxicidad de principios activos⁵² y favorecen la solubilidad de moléculas muy difícilmente solubles en los vehículos empleados para administración oftálmica.

Las lentes de contacto son un producto sanitario que permite la incorporación de principios activos, ya que actúan como sistemas liberadores de fármacos no invasivos y proporcionan una cesión sostenida en el fluido lagrimal localizado entre la córnea y la lente⁵⁴. Generalmente, la afinidad entre los fármacos y los polímeros que conforman las lentes suele ser baja, de forma que, para lograr la cesión controlada y sostenida, es preciso recurrir a una serie de modificaciones, como la incorporación de nanopartículas poliméricas, microemulsiones, micelas, liposomas, barreras de difusión (vitamina E), etc., o bien emplear técnicas de carga sofisticadas como la impresión molecular, películas cargadas de fármaco, sistemas poliméricos de ligando iónico, tecnología de fluidos supercríticos, etc.^55,56. Resulta imprescindible que aspectos como el contenido de agua, las propiedades mecánicas, la permeabilidad iónica, la transparencia y la permeabilidad al oxígeno se mantengan inalteradas al introducir este tipo de modificaciones. Cuestiones como la estabilidad del fármaco durante el procesamiento/ fabricación, conseguir cinéticas de liberación de orden cero, evitar la liberación del fármaco durante la etapa de extracción de monómero posterior a la fabricación, la adherencia a las proteínas, la liberación del fármaco durante el almacenamiento, el costo-beneficio, etc., han supuesto hasta el momento un obstáculo para su comercialización⁴⁶. Sin embargo, presentan una potencial aplicabilidad en el campo de la formulación magistral oftálmica, puesto que permiten la incorporación de fármacos y excipientes de forma sencilla, bajo condiciones de esterilidad, siendo un proceso de formulación relativamente sencillo y de bajo coste. De esta forma, se podría disponer de un sistema de liberación de fármacos oftálmico de fácil y cómoda administración para el paciente, con una posología más fácil de cumplir que la instilación frecuente de gotas oftálmicas, lo cual resultaría de interés en infecciones oculares graves o en patologías raras como es el caso de la cistinosis ocular.

Insertos e implantes en el segmento anterior

El objetivo de los insertos e implantes oculares es mejorar la biodisponibilidad y lograr una cesión sostenida de fármacos. Estos sistemas se pueden colocar debajo del párpado, en el fondo de saco conjuntival, en la cámara anterior, el espacio subconjuntival o la región epiescleral para administrar medicamentos al segmento anterior del ojo (Figura 2). Sin embargo, resulta difícil desarrollar un implante para la cámara anterior, ya que existe la posibilidad de que se desplace debido a la baja viscosidad del humor acuoso, causando un daño irreversible en las células endoteliales.

Los dispositivos pueden presentar una naturaleza biodegradable o no biodegradable (Tabla 2). Los biodegradables o reabsorbibles son no invasivos y no necesitan ser retirados. Sin embargo, la mayoría de estos dispositivos tienen un tiempo de acción limitado y, por lo tanto, pueden requerir una administración frecuente. Además, el material completo y sus metabolitos no deben ser tóxicos. Otros desafíos son la prevención de la pérdida accidental del dispositivo y el aumento de la producción de lágrimas después de la colocación, lo que incrementa el riesgo de liberación masiva de fármaco⁵⁷. Ocusert^® fue el primer inserto ocular comercializado para el tratamiento del glaucoma, con un efecto terapéutico prolongado durante una semana con una baja cantidad de pilocarpina, compuesto por dos membranas de copolímero de etileno-acetato de vinilo que proporcionan una cinética de orden cero⁵⁸. Este inserto fue retirado del mercado en 1998 como consecuencia de los efectos secundarios de la pilocarpina, como el dolor de cejas y la miosis¹⁸.

Figura 2.  Descripción general de los dispositivos de administración de medicamentos. a) Gotas oftálmicas. b) Lentes de contacto medicadas. c) Inserto conjuntival como Ocusert®. d) El inserto conjuntival OphthaCoil® es un dispositivo colocado detrás del párpado inferior en el fórnix de la conjuntiva. e) Tableta conjuntival, Lacrisert® o Mydriasert®. Ambas tabletas se colocan en el fórnix conjuntival inferior. f) Inserto intravítreo Retrisert®, que se implanta en la cámara vítrea y se cose a la esclerótica. g) Punctal plug, como Dextenza® o Evolute®. h) Inserto intravítreo, como Illuven® o Surodex®, que se implantan o inyectan en la cámara vítrea. i) Inyección intravítrea. 

Tabla 2.  Implantes para el tratamiento de patologías en el segmento anterior 

El único dispositivo conjuntival reabsorbible que está en el mercado es Lacrisert^®, una tableta pequeña de hidroxipropilcelulosa que debe colocarse en el fórnix conjuntival inferior. Se disuelve lentamente y crea una película lagrimal artificial para tratar el ojo seco⁵⁹. Sin embargo, puede provocar una visión borrosa que justifica la extracción del dispositivo en el 8,7% de los pacientes(⁶⁰). Otro implante de fondo de saco es DSP-Visulex, que actualmente ha completado un ensayo clínico de fase II para el tratamiento de la uveítis anterior con dexametasona (NCT02309385)(⁶¹).

Otro grupo son los dispositivos no reabsorbibles, y dentro de estos se engloban los dispositivos en forma de varilla, que se colocan en el fórnix conjuntival superior o inferior para administrar los fármacos a través de la vía de absorción no corneal. Desde 2004 se encuentra disponible en el mercado europeo Mydriasert®, una tableta de etilcelulosa cargada con clorhidrato de tropicamida y fenilefrina para conseguir midriasis dos horas antes de la cirugía. Sin embargo, en comparación con las gotas oculares midriáticas tópicas, no hubo diferencias significativas en la dilatación de la pupila, aunque su velocidad de dilatación es más lenta(⁶²). Otro formato sería el OphthaCoil®, un alambre de acero inoxidable en espiral, que se coloca en el saco conjuntival inferior y puede contener medicamentos dentro de su lumen (cargado en microesferas o filamentos) o en el exterior en el revestimiento SlipSkin®. Han sido testados con pradofloxacina y agentes midriáticos (fenilefrina hidrocloruro y tropicamida) en perros Beagle(⁶³) y caballos(⁶⁴).

El dispositivo Helios™ consiste en un inserto de polipropileno en forma de anillo recubierto con silicona cargada con bimatoprost. Los resultados de los ensayos clínicos mostraron que su colocación alrededor del ojo permitió reducir la presión intraocular en pacientes con glaucoma durante un período de seis meses. Sin embargo, esta reducción no fue significativamente diferente cuando se comparó con la solución oftálmica regular de timolol sin conservantes al 0,5%, siendo la tasa de abandono mayor en el grupo de pacientes con el dispositivo Helios™, y la principal reacción adversa, la secreción de mucosidad(⁶⁵).

Otro tipo de dispositivos oculares que muestran potencial para ser utilizados como sistemas de administración de fármacos son los punctal plugs, pequeños implantes biocompatibles utilizados inicialmente para el tratamiento del ojo seco mediante la inserción del tapón en los conductos lagrimales o para bloquear el drenaje lagrimal. Ofrecen ventajas como ser no invasivo y la capacidad de mantener una liberación sostenida de fármaco mediante difusión, pero presentan como contrapartida el mayor riesgo de complicaciones asociadas, como es el caso de la conjuntivitis, la abrasión corneal, el bloqueo del sistema lacrimal, el lagrimeo excesivo y la extrusión del tapón(⁴²). La silicona, el metacrilato de hidroxietilo y la policaprolactona son algunos de los materiales utilizados, pero requieren su extracción tras la cesión completa de principio activo. Actualmente se encuentran activos ensayos clínicos para la administración de latanoprost, bimatoprost, olopatadina, moxifloxacino y ciclosporina A(¹⁸). La FDA aprobó a finales de 2018 la comercialización de Dextenza®, que contiene 0,4 mg de dexametasona para el tratamiento de la inflamación y dolor postcirugía ocular, mientras que en Europa no se encuentra comercializada ninguna presentación en este formato.

La traslación de este tipo de dispositivos e implantes a la formulación magistral oftálmica resulta de escasa aplicabilidad, debido a la complejidad en su elaboración y esterilización, para las cuales sería necesario contar con equipamientos actualmente no disponibles en los servicios de farmacia hospitalaria.

Sistemas de administración destinados al segmento posterior

La administración intravítrea se ha convertido en uno de los procedimientos más ampliamente realizados en oftalmología, concretamente para la administración de anticuerpos anti-factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept) en pacientes con degeneración vascular asociada a la edad (DMAE)(⁶⁶).

Inyecciones intravítreas

En la administración intravítrea, la aguja se inserta de forma perpendicular a la esclera, entre los músculos rectos horizontal y vertical, para proceder a la liberación del fármaco en la cámara vítrea, donde se distribuye y accede a diferentes dianas del segmento posterior del ojo(⁶⁷) (Figura 1). En función de la naturaleza del fármaco y de la formulación empleada, el humor vítreo puede actuar como una importante barrera frente a la liberación del fármaco o apenas tener influencia sobre ella(¹⁵).

La concentración de fármaco a nivel de las barreras hematooculares tras su administración por vía intravítrea es claramente superior con respecto a la alcanzada tras la administración tópica o sistémica. A este nivel, la eliminación del fármaco puede producirse a través de la vía anterior o de la vía posterior. La vía anterior puede ser utilizada por cualquier fármaco y se basa en la difusión a través del humor vítreo hasta la cámara posterior, donde se encuentra el humor acuoso que se eliminará a través de la malla trabecular. Por su parte, la vía posterior está disponible solo para aquellos fármacos que son capaces de cruzar el endotelio y el epitelio de las barreras hematooculares. Estas barreras hematooculares no permiten el paso de proteínas y grandes moléculas, pero sí el de moléculas de pequeño tamaño(¹⁵). Como consecuencia, el aclaramiento de pequeñas moléculas desde el vítreo es mucho más rápido que para aquellas con elevados pesos moleculares(¹⁵,⁵³,⁶⁸).

Disminuir el número de visitas al oftalmólogo y el número de inyecciones intravítreas administradas es una de las prioridades en investigación en DMAE(⁶⁹). En este sentido, la necesidad de desarrollar nuevos sistemas de liberación a nivel intravítreo se basa en que, al disminuir la frecuencia de administración se reduce el riesgo de efectos adversos asociados y se optimiza el gasto sanitario(⁵). Debido a esto, la gran mayoría de los sistemas de liberación de fármacos creados para su administración a nivel intravítreo se han estudiado con fármacos anti-VEGF.

Insertos oculares en el segmento posterior

El diseño de nuevos sistemas de liberación de fármacos a nivel intravítreo presenta diversas dificultades. Por un lado, los sistemas deben tener un tamaño del orden de micrómetros o nanómetros para poder caber en el interior de la cámara vítrea, pero, al mismo tiempo, debe poder contener la dosis adecuada para obtener concentraciones efectivas durante largos períodos de tiempo. Por otro lado, las formulaciones de liberación de anticuerpos deben mantener la estabilidad y la bioactividad del anticuerpo durante el almacenamiento y la liberación in vivo, lo que constituye una importante dificultad añadida durante su Desarrollo(⁷⁰). Por todo ello, a pesar de que numerosos sistemas de liberación intravítrea están en investigación, la mayoría de ellos están en fases muy tempranas y solo unos pocos han llegado a ser testados en ensayos clínicos(⁵). Entre los sistemas de liberación de fármacos a nivel intravítreo de anti-VEGF en desarrollo destacan: hidrogeles, liposomas, micropartículas, nanopartículas, implantes y sistemas compuestos (combinación de dos sistemas de los previamente expuestos)(⁷¹). A nivel clínico, los implantes son los únicos sistemas de liberación que han llegado a comercializarse para su administración intravítrea. Son pequeños dispositivos sólidos que se implantan quirúrgicamente o se inyectan en el humor vítreo(⁴⁶). En la actualidad, en Europa existen implantes comercializados para prolongar la liberación de dexametasona (Ozurdex®), fluocinolona (Iluvien®) y ganciclovir (Vitrasert® 4,5 mg, no comercializado en España) (Tabla 3). Sin embargo, ningún implante con anticuerpos anti-

VEGF ha llegado al mercado(⁷¹).

Con respecto a los implantes para el tratamiento de la DMAE que están en investigación, la línea celular NT-503 es un sistema de liberación celular encapsulado que se implanta en la cavidad vítrea cada 12 semanas y produce antagonistas de VEGF que se liberan en la retina. Este dispositivo se evaluó en ensayos clínicos fase I y II pero, aunque el procedimiento parecía bien tolerado, el ensayo en fase II fue interrumpido por falta de eficacia reproducible a largo plazo⁷². Asimismo, destaca el port delivery system, un reservorio medicamentoso permanente y reutilizable que se implanta quirúrgicamente a través de una incisión en la esclera; tiene capacidad para 20 µl de solución de ranibizumab (100 mg/ml), que se libera al vítreo a través de una membrana semipermeable por difusión pasiva. El dispositivo se rellena con una aguja especial que lo limpia y vuelve a introducir ranibizumab en su interior. En la actualidad, este dispositivo está siendo testado en ARCHWAY, un ensayo clínico en fase III (NCT03677934)⁷³.

Administración periocular: subconjuntival, supracoroidal y transescleral

Estas vías de administración introducen fármacos en los tejidos perioculares, los cuales pueden producir efectos locales o acceder a los tejidos intraoculares. La administración periocular incluye las rutas peribulbar, yuxtaescleral posterior y retrobulbar, que se utilizan generalmente para administrar anestésicos; y las vías subtenon, subconjuntival, supracoroidea y transescleral, que se suelen emplear para administrar fármacos al segmento posterior² (Figura 1).

La ruta subconjuntival implica la administración de una inyección o un implante debajo de la conjuntiva. En el caso de la inyección, se forma un acúmulo inicial de fármaco que actúa como un depósito que se agota lentamente. En esta ruta el fármaco evita la eliminación por la sangre conjuntival y el sistema linfático y debe atravesar la esclera y la coroides para alcanzar la retina⁷⁴. Los implantes subconjuntivales/epiesclerales requieren una pequeña incisión en la conjuntiva. Surodex™ es un inserto biodegradable para la cámara anterior aprobado en Singapur y China, entre otros países⁷⁵, y hecho de ácido poli(láctico-coglicólico) (PLGA) que proporciona dexametasona de forma sostenida durante aproximadamente 10 días para el tratamiento de la inflamación tras cirugía de cataratas⁴².

En la administración de fármacos a través de la ruta supracoroidal, estos difunden lentamente desde el espacio supracoroideo a la coroides y la retina, minimizando tanto los posibles efectos secundarios sistémicos como los relacionados con la ruta intravítrea (endoftalmitis, desprendimiento de retina y formación de cataratas). Esta administración tan cercana a la retina y a la coroides permite obtener una mayor biodisponibilidad respecto a la inyección subconjuntival¹⁵, sin interferir con la ruta óptica y siendo menos invasiva que la ruta transescleral^2,76. La prolongación de la acción es necesaria para que la administración mediante esta vía sea atractiva en un entorno clínico. Las formulaciones de liberación controlada de fármacos se han probado para la administración supracoroidea fundamentalmente en forma de implantes, microagujas⁷⁷ y micro/nano formulaciones para proporcionar una liberación sostenida, estando todos ellos todavía en fases preclínicas y clínicas⁷⁸. Entre éstos destaca el Micropump^®, un implante recargable y no biodegradable que consiste en un sistema microelectromecánico capaz de liberar volúmenes del orden de nanolitros de forma constante⁷⁶. Actualmente, se está investigando la inyección supracoroidea de acetónido de triamcinolona junto con diversos agentes anti-VEGF en varios ensayos clínicos de fase III para el tratamiento de DMAE y uveítis posterior (NCT03203447, NCT02980874 y NCT01789320)⁴⁶.

La ruta transescleral permite superar la barrera del segmento anterior. El fármaco administrado a través de esta vía cuenta con las barreras de la esclera, el flujo sanguíneo coroideo y el epitelio pigmentario de la retina. La vía transescleral es menos invasiva y más segura que la ruta intravítrea, pero tiene una menor biodisponibilidad intraocular. Esto es debido a que la vía de eliminación de la cámara vítrea se mueve hacia afuera, mientras que el fármaco se mueve hacia adentro (contra el flujo natural). Estas deficiencias pueden paliarse mediante modificaciones de formulación^2,79. Fundamentalmente se están desarrollando implantes y dispositivos iontoforéticos. La iontoforesis transescleral es un método menos invasivo, bien tolerado y que permite administrar el fármaco de forma activa a través de la esclera, en la cual se emplea una pequeña corriente eléctrica para permitir la difusión del principio activo desde el reservorio al lugar de acción (retina/ coroides). Concretamente, destaca el dispositivo iontoforético Visulex^®, que puede liberar distintos corticoides mediante pequeñas corrientes eléctricas y que ha sido objeto de un ensayo clínico de fase I/II (NCT02309385) para el tratamiento de la uveítis anterior. El éxito del suministro de fármacos mediado por iontoforesis depende de varios factores, como la densidad de carga de la molécula deseada, la corriente eléctrica aplicada, la duración de la aplicación del tratamiento y la posición de la colocación del electrode⁴⁶.

Administración sistémica

Los fármacos administrados por vía sistémica se distribuyen a nivel ocular fundamentalmente en la coroides, el iris, el cuerpo ciliar y la retina. Concretamente, la coroides recibe en torno al 85% del flujo sanguíneo ocular y tiene vasos sanguíneos fenestrados, lo que permite una buena distribución extravascular de los fármacos a este nivel. Sin embargo, el paso de fármacos desde la coroides hasta la retina está limitado por la barrera del epitelio pigmentario⁸⁰. Por otro lado, las paredes de los vasos sanguíneos del iris y la retina tienen uniones muy estrechas entre las células endoteliales, lo cual va a ralentizar la penetración del fármaco. En consecuencia, los compuestos pequeños y lipofílicos administrados por vía sistémica pueden atravesar las barreras hematooculares, alcanzando los tejidos oculares y distribuyéndose en ellos, mientras que la penetración de compuestos hidrofílicos y moléculas grandes está muy restringida⁸¹.

De este modo, en determinadas situaciones se puede recurrir a la administración sistémica de fármacos con el fin de tratar ciertas patologías oculares. En este sentido, destaca la administración de antimicrobianos para el tratamiento de endoftalmitis. Concretamente levofloxacino, moxifloxacino, linezolid y meropenem son los agentes cuyo grado de penetración en el vítreo está mejor documentado, asegurando la consecución de niveles terapéuticos en el lugar de acción^53,82. Asimismo, también se administra acetazolamida oral para el tratamiento del glaucoma, corticosteroides sistémicos y anticuerpos antifactor de necrosis tumoral en el tratamiento de la uveítis e infusiones intravenosas de manitol para la hipertensión ocular. A menudo es necesario administrar elevadas dosis de estos fármacos para que lleguen a los tejidos oculares en concentración suficiente para ejercer el efecto farmacológico deseado y, como consecuencia, pueden aparecer efectos adversos sistémicos⁸¹.

En el caso del tratamiento de la DMAE exudativa o húmeda o la miopía patológica por vía sistémica, actualmente se comercializa la verteporfina (Visudyne^®), que se administra en perfusión intravenosa y requiere la posterior activación lumínica del medicamento⁸³.

El paso de sustancias del torrente sanguíneo a los tejidos oculares también implica que, en ocasiones, estos tejidos se vean expuestos a fármacos administrados de forma sistémica que no se usan para el tratamiento de patologías oculares. Esto va a originar efectos adversos a nivel ocular, especialmente en pacientes de edad avanzada altamente polimedicados. Entre los fármacos que generan toxicidad a nivel de la retina tras su administración sistémica destacan la cloroquina, el sildenafilo, la clorpromazina, la carmustina y la vigabatrina. La mayoría de dichos efectos adversos son relativamente raros y transitorios cuando estos fármacos se administran de forma aguda, pero pueden volverse más graves y frecuentes cuando el uso es crónico o a largo plazo^81,84.