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ACTAS UROLÓGICAS ESPAÑOLAS 2009;33(7):747-754
Original
Hipogonadismo prolongado tras la suspensión de tratamiento
hormonal en pacientes con cáncer de próstata
Federico I. Rodríguez-Rubio Cortadellas, Miguel E. Jiménez Romero, Delfín González Moreno,
José P. Novalbos Ruiz*, Sofía Garrido Insúa
Servicio de Urología. Hospital Universitario Puerto Real. Departamento de Cirugía. Universidad de Cádiz, España.
*Área de Medicina Preventiva. Facultad de Medicina. Universidad de Cádiz, España.
Resumen
Objetivos: Estudiar los niveles de LH, testosterona y PSA tras suspender el tratamiento prolongado con análogos LH-RH
Material y Método: Se estudió la evolución hormonal de 29 pacientes a los que se les retiró el tratamiento. Los pacientes
previamente habían seguido tratamiento con análogo LH-RH por más de un año y con LH<2 mUI/mL y testosterona <2,8
ng/mL. Se determinó mensualmente la LH, testosterona y PSA junto con valoración clínica. Se reinicia el tratamiento y el
tiempo de seguimiento finaliza ante la presencia de progresión clínica y/o PSA ≥ 10 ng/mL. Se realizó descripción de la
cohorte, el cálculo de supervivencia mediante Kaplan-Meier y regresión de Cox.
Resultados: El tiempo medio sin tratamiento de la serie fue de 35 meses (IC 95% 15,7-54,2 meses). El 17% de los pacientes presentaron hipogonadismo prolongado (>24 meses). La recuperación del eje LH-T-PSA, cuando se produjo, siguió la
secuencia esperada. Las variables que influyeron en el tiempo de recuperación del PSA fueron el PSA pretratamiento y la
asociación de antiandrógeno.
Conclusiones: Tras retirar el tratamiento prolongado con análogos LH-RH la mayoría de los pacientes recuperan los niveles de LH-T-PSA si bien un subgrupo se mantienen hipogonádicos más de 24 meses.
Palabras clave: Cáncer de próstata. Supresión androgénica intermitente. Testosterona. Antígeno prostático específico. Estudio prospectivo.
Prolonged hypogonadism after cessation of androgen deprivation therapy for prostate cancer
Abstract
Objectives: To study the levels of LH, testosterone and PSA after suspending prolonged treatment with LH-RH analogs.
Materials and Method: Hormonal evolution was studied in 29 patients from whom treatment had been withdrawn. The
patients had previously been receiving treatment with LH-RH analog for more than one year, and with LH< 2 mUI/mL and
testosterone <2.8 ng/mL. LH, testosterone and PSA were determined monthly, together with clinical assessment. The treatment was re-initiated and the period of monitoring ended before the presence of clinical progression and/or PSA ≥ 10
ng/mL. The cohort was described and survival was calculated using Kaplan-Meier and Cox regression.
Results: The mean period of time without treatment for the series was 35 months (CI 95%, 15.7-54.2 months). Prolonged
hypogonadism (> 24 months) was presented by 17% of the patients. The recovery of the LH-T-PSA axis, when it occurred,
followed the expected sequence. The variables that influenced the period of recovery of the PSA were the PSA pretreatment
and the association of an antiandrogen.
Conclusions: After withdrawing the prolonged treatment with LH-RH analogs, most of the patients recovered the levels of
LH-T-PSA, although a subgroup remained hypogonadic for more than 24 months.
Keywords: Prostate cancer. Intermittent androgen supression. Testosterone. Prostate-specific antigen. Prospective studies.
E
n el año 1941 Huggins y Hodges establecieron
la andrógeno dependencia del cáncer de próstata (CaP)1. Desde entonces, la orquiectomía, los
estrógenos y los análogos LH-RH se han utilizado
para disminuir la testosterona (T) a niveles de castración.
Los análogos de la LH-RH, inducen castración
médica al interferir con la secreción normal de la hormona luteinizante (LH), anulando el eje LH-T-próstata. Sus efectos están bien documentados, producen
niveles de castración de T a los 10-21 días y de forma
continuada mientras se repitan las dosis2.
Artículo disponible en www.actasurologicas.info
747
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tratamiento crónico con análogos LH-RH con/sin
Aunque se cree que la castración médica es un
antiandrógenos en los que estudiamos la evolución
fenómeno reversible, el tiempo en el que la T y LH
androgénica tras la suspensión del tratamiento
retornaría a niveles normales o basales ha sido poco
mediante monitorización analítica mensual.
estudiado3-5. Además, la importancia de la cinética
Los criterios de inclusión fueron: supresión
de la T tras la supresión del tratamiento con análoandrogénica durante al menos 1 año, ausencia de
gos ha sido destacada en esquemas de tratamiento
tratamientos por CaP previo a la inclusión, presenhormonal intermitente y de neoadyuvancia (la única
tar niveles de LH y T por debajo de la normalidad
forma de valorar en CaP). Si el efecto del tratamien(LH <2 mUI/mL y T <2,8 ng/ml), ausencia de trasto hormonal es prolongado, mayor de lo esperado
torno o medicación que pueda interferir con los
por su vida media, podría favorecerse la supervivenniveles hormonales, control oncológico (PSA <1
cia bioquímica en los ensayos de tratamiento radical
ng/mL), buen estado general (Karnosky >80%),
y neoadyuvancia3.
aceptación y consentimiento del protocolo.
Por otro lado, sabemos que la monitorización de
A los pacientes que cumplían los criterios se les
los pacientes con CaP en tratamiento, la realizamos
realizó monitorización mensual que consistía en
habitualmente con el antígeno prostático específico
controles clínicos en el momento de la suspensión
(PSA) que es un marcador órgano específico, cuya
del tratamiento y determinación mensual de PSA, T,
expresión es fuertemente andrógeno dependiente6.
LH, indefinidos hasta que presentasen alguno de los
Si en la supresión androgénica con análagos LHcriterios de reinicio de tratamiento. Se añadieron las
RH, el control del PSA se consigue con la supresión
pruebas complementarias habituales (hemograma,
previa de la T, y ésta a su vez con la supresión prebioquímica, pruebas de imagen…) según los critevia de la LH, lo lógico sería que la eficacia de dicho
rios oncológicos habituales.
tratamiento se valorara no solo mediante la deterLos criterios de reinicio de tratamiento fueron
minación del PSA, sino también con la LH y la T que
son objetivos primarios de la medicación.
PSA igual o mayor de 10 ng/ml, progresión clínica
Así, el consejo general durante la reunión anual
objetiva y/o por deseo del paciente. Por lo tanto, el
de la EAU de 2006 llego a la conclusión de que la
periodo de seguimiento evaluado en este estudio
T es la diana de la terapia hormonal, pero hasta
comprende desde la retirada del tratamiento horhace poco no se disponía de las herramientas ademonal hasta el reinicio del tratamiento (criterios
cuadas para determinar con precisión los niveles
previamente definidos) o muerte/pérdida de seguide T. Se habla de que tendríamos que centrarnos
miento (Fig. 1).
no sólo en el PSA, sino también tener en cuenta los
Todos los pacientes fueron informados previaniveles de T7.
mente a la inclusión en este estudio. El estudio fue
En el presente trabajo, estudiamos una cohorte
aprobado por la Comisión Ética y de Ensayos
de pacientes con CaP bien definidos, a los que tras
Clínicos de nuestro Centro.
un tiempo de tratamiento crónico
con análogos LH-RH, se les ha suspendido dicho tratamiento y se
Tiempo de estudio
monitorizaron parámetros hormomuerte
nales, bioquímicos y hematológicos.
El objetivo será estudiar la recupeTiempo de supresión
Tiempo sin tratamiento
Tiempo de
androgénica
Monitorización analítica
supresión androgénica
ración de la LH, la T y PSA en
pacientes con CaP que han tenido
supresión androgénica prolongada
y dilucidar que variables influyen
Cumple criterios
Diagnóstico CaP
Cumple criterios reinicio
en dicha recuperación.
Inicio estudio
Inicio tratamiento
Fin estudio
MATERIAL Y MÉTODO
Estudio observacional prospectivo de pacientes con CaP en cualquier estadio clínico sometidos a
748
FIGURA 1: Se muestra gráficamente un paciente incluido en el estudio. El
periodo de estudio comprende desde la suspensión del tratamiento hormonal
hasta el reinicio o fallecimiento del paciente.
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La determinación de LH, T y PSA se realizó por
inmunoensayo ECLIA Cobas. Los rangos de normalidad en varones propuestos por el laboratorio fueron para la LH de 2-8,6 mUI/mL y para la T de 2,88 ng/ml.
Se definió la supervivencia como el tiempo transcurrido desde la suspensión del tratamiento (tiempo
sin tratamiento de figura 1) y la última revisión o la
recuperación de LH, T y PSA. Las medianas de supervivencia se estudiaron por el método de KaplanMeier. Se establecieron los siguientes puntos de
corte: LH ≥2; T ≥0, 2 y ≥0,5; PSA de ≥1, ≥4 y ≥10.
Para evaluar que variables independientes permiten
estimar, en función del tiempo, la probabilidad de
reinicio de tratamiento o recuperación de valores de
LH, T y PSA se han obtenido un modelo de riesgo
proporcional de Cox para los diferentes puntos de
corte.
RESULTADOS
De todos los pacientes inicialmente seleccionados 29 cumplieron los criterios de inclusión. Las
características de los estos pacientes se muestran
en la Tabla 1. 3 pacientes fallecieron durante el
seguimiento por causas no relacionadas con el CaP.
No hubo ninguna pérdida de seguimiento en el resto
de pacientes durante el estudio.
Tabla 1. Características de los 29 pacientes estudiados
Variable
Número de pacientes
Número (%)
29
Edad (media)
72,5
Duración del tratamiento hormonal (meses)
33, 6
Tipo Tratamiento
Análogos + Antiandrógeno
Análogos monoterapia
27 (93)
2 (7)
Puntuación Gleason en Biopsia
<4
4-6
>7
3 (10)
22 (76)
4 (14)
PSA pretratamiento (ng/ml)
Media
Mediana
Rango
42,2
19,2
3,2 - 312,5
Tacto rectal
Anormal
17 (58)
12 (42)
Metástasis en diagnóstico
3 (10,3)
21 pacientes (72,4%) reiniciaron tratamiento y
en 8 (27,6%) no fue necesario reiniciar nuevamente
el tratamiento hormonal al cierre del estudio.
De los 21 pacientes que requirieron reinicio de
tratamiento, 13 (61,9%) lo hicieron por elevación de
PSA (≥10 ng/ml), 5 (23,8%) por criterios clínicos y 3
(14,2%) por enfermedades asociadas que presentaron o ya padecían durante el transcurso del estudio.
El tiempo medio de seguimiento hasta el reinicio de
tratamiento en estos pacientes fue de 23,8 meses.
De los 8 que nunca reiniciaron tratamiento, 3
fallecieron por causas ajenas al CaP durante el
seguimiento (tiempo medio de seguimiento de 14
meses). 5 pacientes no han reiniciado el tratamiento (tiempo medio de seguimiento de 64,5 meses (5,3
años).
El tiempo de recuperación de la LH fue 6,3 meses
(rango: 1-63) y el tiempo de recuperación de la T fue
de 8,2 meses (rango: 1-57).
La mediana de tiempo de los periodos sin tratamiento de toda nuestra serie fue de 35 meses (IC
95% 15,7-54,2 meses) y en los pacientes con tratamiento combinado con flutamida o bicalutamida la
mediana fue mayor (IC 95% 25,2-50,7 meses y 0-73
meses respectivamente) Tabla 2.
El estado de la T al año y a los 2 años se muestra en la Tabla 3. Distinguimos pacientes que no
superan el nivel de castración (<0,5 ng/ml) de los
pacientes hipogonádicos, es decir, que no alcanzan
los niveles de normalidad (<2,8 mUI/mL). Al año sin
tratamiento 10 (34%) pacientes mantienen niveles
de castración y 16 (55%) son hipogonádicos. A los 2
años 5 (17%) de los pacientes mantienen niveles de
castración y 11 (38%) son hipogonádicos. A ese seguimiento todos excepto uno habían recuperado los
niveles de LH.
En la Tabla 4 mostramos los 5 pacientes que
mantuvieron una situación de castración muy prolongada a pesar de haber sido suspendido el tratamiento (más de 24 meses). Todos excepto uno habían
recuperado la LH e incluso esta en algunos casos
superaba de la normalidad. Al final de seguimiento
de estos 5 pacientes el PSA se mantuvo en su nadir
y en ninguno existía signos clínicos de progresión.
Cuando estudiamos que variables permiten estimar, en función del tiempo, la probabilidad de recuperación de PSA ( PSA ≥ 4 ng/ml; PSA ≥ 10 ng/ml )
encontramos que influyen de forma significativa en
este tanto el PSA pretratamiento, como la asociación
de antiandrógeno al análogo LH-RH (Tabla 5); en el
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Tabla 2. Estimación del tiempo de supervivencia (meses) sin necesidad de reinicio de tratamiento.
Media (meses)
Mediana
IC 95%
Antiandrógeno
IC 95%
Tiempo
Error
típico
Límite
inferior
Límite
superior
Estimación
Error
típico
Límite
inferior
Límite
superior
Ninguno
10,00
,00
10,00
10,00
10,00
–
–
–
Flutamida
39,90
5,12
29,85
49,94
38,00
6,51
25,23
50,76
Bicalutamida
32,52
7,32
18,15
46,88
34,00
20,14
,00
73,49
5,00
,00
5,00
5,00
5,00
–
–
–
34,94
4,31
26,49
43,39
35,00
9,80
15,79
54,20
Acetato
ciproterona
Global
este efecto (sig 0,058). Utilizando el mismo modelo,
ninguna variable fue claramente influyente en relación con la recuperación de la T y la LH.
En la curva de supervivencia de muestra (Fig. 1)
podemos apreciar que a igualdad de valores de PSApretatamiento los pacientes tratados con flutamida
y bicalutamida presentan un mayor tiempo libre de
reinicio de tratamiento frente a aquellos tratados
con acetato de ciproterona o sin tratamiento.
Tabla 3. Situación del eje LH-T-PSA al año y dos 2 años
de los 29 pacientes incluidos en el estudio. Puntos de
corte para el PSA de 1, 4 y 10 ng/mL. Porcentaje de
pacientes con niveles de castración (T<0,5 ng/ml) y de
pacientes hipogonádicos (niveles de T por debajo del rango
de la normalidad: 2,8 ng/ml) para ese mismo tiempo de
seguimiento.
12 meses
24 meses
Nº pacientes con PSA < 1 (%)
14 (48,2%)
9 (31%)
Nº pacientes con PSA < 4 (%)
18 (62%)
11 (37,9%)
Nº pacientes con PSA < 10 (%)
19 (65,5%)
14 (48,2%)
Nº pacientes con niveles de
castración (%)
10 (34,5%)
5 (17,2%)
16 (55%)
11 (37,9%)
1 ( 3,44%)
1 (3,44%)
Nº pacientes hipogonádicos (%)
Nº pacientes con LH < 2 (%)
caso de la flutamida el efecto es claramente protector
(Exp(β): 0,10), mientras que para la bicalutamida el
bajo número de pacientes y la mayor variabilidad en
las cifras de supervivencia no nos permiten confirmar
DISCUSIÓN
Desde 1941 la supresión androgénica es una
opción en el tratamiento del CaP. Habitualmente la
supresión androgénica es permanente y se consigue
a través de la castración quirúrgica o bien con tratamiento con análogos de la LH-RH de forma continua. El nivel óptimo y clásico de castración permanente de la T para un buen control oncológico ha
sido de 0,5 ng/mL en pacientes con tratamiento
médico8. Si la supresión androgénica se realiza con
análogos LH-RH, la supresión constante de la T se
realiza a través de la supresión previa de la LH.
Tabla 4. Características de 5 pacientes con hipogonadismo muy prolongado a pesar de la suspensión de la supresión
androgénica. Los niveles de T, LH y PSA corresponde al último mes de seguimiento. Obsérvese que aunque algunos superan el nivel de castración la T se mantiene muy por debajo de límite inferior de normalidad. Pacientes con T a nivel de castración* y pacientes que han superado nivel de castración pero sin alcanzar la normalidad**. Respecto a la LH todos menos
uno alcanzaron los niveles de normalidad# y en 2 pacientes su nivel de LH fue superior al rango de normalidad##.
Edad
Meses tratamiento
análogos
Meses hipogonadismo
post-tratamiento
Nivel de T
1
76
39
24
0,17 *
13
##
0,10
2
63
45
70
0,58 **
4,84
0,70
3
78
60
57
0,05 *
6,66
0,04
4
69
24
65
0,72 **
5
750
71
6
66
0,62 **
Nivel de LH
8,72
0,10
PSA
##
0,72
#
1,25
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Tabla 5. Modelo de regresión de Cox. Variables influyentes en la probabilidad de reinicio de tratamiento en función del
tiempo (PSA ≥ 10 ng/mL)
95 % IC para Exp (B)
PSA_ pretratamiento
B
ET
Wald
Gl
Sig
Exp
Inferior
Superior
1
,001
1,014
1,006
1,023
,014
,004
10,957
Antiandrógeno
11,291
3
,009
Flutamida
-2,221
1,052
4,453
1
,035
,109
,014
,854
Bicalutamida
-2,101
1,107
3,589
1
,058
,122
,014
1,073
Acetato ciproterona
2,795
1,691
2,730
1
,098
16,357
,594
450,115
Hay pocos estudios sobre la cinética de la recuperación de LH y T tras el cese de la supresión
androgénica en el CaP. La reversibilidad del tratamiento con análogos LH-RH se ha valorado en su
aplicación por periodos de tiempo corto y en otras
circunstancias (voluntarios y mujeres). Linde et al
observaron en 8 varones sanos voluntarios tratados
con análogos LH-RH (<10 semanas) la recuperación
tanto de LH como T en 4 semanas9. Por otro lado, se
sabe que la función ovárica se recupera en 8 semanas en mujeres jóvenes tratadas con análogos10.
En el caso del CaP, se han propuesto estrategias
de supresión androgénica no permanente como la
neoadyuvancia con radioterapia/cirugía11 o en el
tratamiento hormonal intermitente12. Estas opciones de tratamiento permiten valorar la duración del
efecto de la supresión androgénica cuando ya el tratamiento ha sido suspendido.
Oefelein5 estudió, en 13 pacientes con CaP tras
una única inyección de agonista LH-RH trimestral
(leuprolide o goserelina), la duración de la supresión
androgénica y de los síntomas clínicos derivados de
esta. Los niveles de castración persistieron en el
77% a los 6 meses y los síntomas de hipogonadismo
persistieron una media de 13,6 meses. Egawa et
al.13 estudiaron 10 pacientes con una única dosis
de análogo LH-RH y observaron que el 83% recuperaron los niveles normales de testosterona en 3
meses.
Pero hay menos información de la reversibilidad
del eje si el tratamiento con análogos de la LH-RH se
prolonga por más de 1 año. Hall et al.4 estudiaron
14 pacientes que recibieron un mínimo de 24 meses
de tratamiento. En los primeros 6 meses no observaron cambios significativos y un año después de la
retirada del tratamiento la media de los niveles de T
permanecían por debajo de 1,11 ng/ml (su rango de
normalidad 3-10 ng/ml) y 4 pacientes (29%) permanecían en niveles de castración (<0,5 ng/ml).
Parece que de una lectura inicial de la literatura,
la recuperación del eje LH-T-próstata puede depender del escenario en el que se aplique la supresión
androgénica. Los jóvenes sanos pueden recuperase
pronto mientras que tratamientos prolongados y en
mayores, como ocurre en pacientes con CaP, tardaría más tiempo dicha recuperación.
Sin embargo, como veremos más adelante, la
obtención de conclusiones claras de los datos de los
estudios que han abordado el tema se hace muy
difícil ya que las referencias para la normalización
hormonal son muy variadas. La definición de recuperación para unos es superar el nivel de castración
y para otros es recuperar el rango de normalidad
que además varía de un estudio a otro. Además,
también varían de unos estudios a otros los tiempos
de tratamiento y los tratamientos adicionales (radioterapia, cirugía, antiandrógenos…).
En nuestro análisis multivariante encontramos
que tanto el PSA pretratamiento como la asociación
de algún tipo de antiandrógeno periférico al análogo
LH-RH influían en la recuperación del PSA y del reinicio del tratamiento. Estos datos coinciden con los
derivados de un meta-análisis en pacientes con CaP
en tratamiento hormonal intermitente12. Las variables que predijeron una mayor duración de los
periodos sin tratamiento fueron el PSA inicial el PSA
nadir y el tipo de tratamiento.
En el caso de la T, las variables que se han relacionado con la recuperación de la misma tras la
suspensión del tratamiento son: el tiempo de tratamiento previo3,13, la edad3, la T previa al inicio del
tratamiento14-16. Es muy difícil obtener conclusiones de los datos de estos estudios ya que la influencia de una variable varía desde el todo o nada en los
distintos estudios. En nuestro caso, ninguna de las
variables estudiadas demostró influir claramente en
la recuperación de la T. Existen potenciales razones
para estas discrepancias. Nuestra población corres-
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ponde a pacientes con tiempos de tratamientos muy
prolongados y es posible que a partir del año de tratamiento no sea posible la recuperación gonadal en
buen número de ellos17,18 y así la duración del tratamiento no influye en este grupo de pacientes. Sólo
en aquellos estudios donde se incluye población con
deprivación androgénica variada respecto al tiempo
de tratamiento (tanto en ciclos cortos como prolongados) se ha observado como el tiempo de tratamiento influye en la recuperación gonadal3,13. La
mayoría de los estudios corresponden a pacientes
que se han tratado con radioterapia y deprivación
androgénica transitoria. Esta población difiere de la
muestra donde habitualmente son más jóvenes al
tener opción de tratamiento con intención curativa
y además por el hecho demostrado de que la radioterapia produce daño gonadal adicional19,20.
Aunque es posible que los jóvenes tengan un
perfil hormonal previo más favorable para la recuperación temprana9,10, también es verdad que las
poblaciones estudiadas por nosotros y otros se
encuentran concentradas en rangos de edad avanzada y puede ser la razón de que la edad no influya
en el escenario del CaP.
Algunos estudios han mostrado que la situación
hormonal basal influye en la recuperación de los
niveles de T. La T basal baja está relaciona con recuperación más lenta14-16. Murthy et al.21 precisaron
más al observar que tanto la LH y FSH basal como
la relación LH/FSH bajas predice la recuperación
rápida. El diseño de nuestro estudio, en el que la
inclusión de pacientes correspondía a pacientes ya
en deprivación androgénica, no nos permitió comprobar esta influencia hormonal basal.
Una observación interesante de este estudio es la
persistencia muy prolongada de la castración en
algunos pacientes tras la suspensión del tratamiento. El hipogonadismo prolongado (no castrados pero
T por debajo de la normalidad) ha sido descrito previamente de forma anecdótica en estudios con otros
objetivos. Este estudio es el primero que describe
una situación de castración (menos de 0,5 ng/mL)
en tiempos tan prolongados. Hemos observado castración prolongado sin tratamiento (más de 2 años
en 5 pacientes - 17%) y tres de estos llegaron a
superar los 5 años de castración. Las razones de la
supresión gonadal en 4 fueron claramente testiculares en tanto que la LH se normalizó previamente e
incluso a veces con valores supranormales. En relación con el PSA, como era de esperar en una situa-
752
ción de hipogonadismo, se mantuvo en su nadir y
ninguno presentó signos clínicos de progresión,
hasta el final del seguimiento.
¿Es posible la castración prolongada sin tratamiento continuo? La supresión persistente de T tras
la administración de estrógenos ha sido observada
por otros estudios22-24. En el caso de supresión
androgénica mediante análogos LH-RH la posibilidad de hipogonadismo muy prolongado ya fue señalado por Stevens25 que observa que durante 12
meses los pacientes presentaban síntomas de hipogonadismo y ya entonces advertía de que la acción
exclusivamente aguda de los análogos LH-RH no se
cumplía siempre. Nejat et al.3 describen que la
ausencia de normalización (alcanzar rango de normalidad) en 5 de 7 (71%) pacientes que previamente tuvieron supresión androgénica más de 24
meses. Hall et al.4 observaron en su estudio, que la
T no superaba los niveles de castración en 4 de 14
(28,6%) al año tras neoadyuvancia (3-6 meses) y
radioterapia. En estos pacientes la supresión constante de T se asociaba a la supresión constante de
LH (hipogonadismo hipofisario). Nosotros a los 12
meses y 24 meses teníamos 10 (34,5%) y 5 (17%) en
castración y 16 (55%) y 11 (38%) en situación de
hipogonadismo respectivamente. Además, observamos que a más de 2 años de castración 4 de 5
pacientes la persistencia de castración se asociaba
a LH normal o alta por lo que se trata de un hipogonadismo primitivo. Shaidi et al. coinciden con
nosotros al comunicar que en 2 pacientes con más
de 2 años de castración sin tratamiento se asociaban a LH elevada26.
La potencial recuperación de la LH tras tratamiento prolongado con análogos LH-RH en pacientes
con CaP está muy poco estudiada en la literatura.
Sabemos que, cuando se inicia el tratamiento, la LH
se incrementa causando el “fenómeno flare” y posteriormente baja a niveles indetectables27,28. La eventual suspensión del tratamiento debería llevar a una
recuperación progresiva. Egawa et al.13 y Hall et al.4
documentaron que la LH se recupera de forma paralela a la T en la mayoría de sus 38 y 14 pacientes respectivamente en tratamiento durante tiempo muy
prolongado. Por otro lado se ha sugerido de un efecto rebote-elevación paradójica- de las hormonas
hipofisarias (LH y FSH)9,21. La elevación prolongada
por arriba de los valores normales de la LH, una vez
finalizado el tratamiento sugiere un daño testicular
provocado por el tratamiento prolongado con análo-
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go LH-RH u otras causas como la radioterapia. La
acción de los análogos LH-RH sobre las células de
Leydig y de Sertoli se ha estudiado18,29.
En nuestro estudio la LH se recuperó en general
de forma paralela a la T en todos los pacientes. El
comportamiento de la LH, entre los 5 pacientes con
más de 2 años sin recuperación de la T, fue muy
variado: un paciente no recupera la LH lo que sugiere hipofisectomía química, dos pacientes presentaron niveles supranormales lo que sugiere daño testicular y sobre-estimulación de hipófisis-hipergonadismo primitivo e hipergonadotrópico- y en dos
pacientes la LH se recupera a niveles dentro de la
normalidad por lo que se trataría de hipogonadismo
primitivo normagonadotrópico.
En estos pacientes añosos y con tratamiento
prolongado con análogos, no sabemos actualmente
si la recuperación definitiva de la LH se alcanza al
llegar al rango de normalidad o si existe un nivel
determinado inferior al límite de normalidad que
estimula adecuadamente a la gónada para que
secrete a su vez T.
A nuestro juicio el presente estudio presenta
algunas limitaciones como es la ausencia de datos
de la situación basal hormonal (LH y T). Aunque en
su ausencia hemos podido comprobar la cinética de
recuperación no hemos podido incluir estas variables tal como lo han hecho otros autores. También
la medición de índice de masa corporal, que en ningún estudio de los recogidos lo utiliza, hubiera sido
interesante en tanto que puede influir en el metabolismo hormonal.
De este tipo de estudio donde se destaca lo prolongado de la recuperación del eje hipófisis-gónadapróstata derivan una serie de implicaciones. Los
diseños y en la interpretación de esquemas de tratamiento neoadyuvante o adyuvante que incluyan
análogos LH-RH tienen que considerar el tiempo de
recuperación de los niveles de T. Los niveles de T
deben ser medidos porque de estos niveles va a
depender el PSA, que es la variable final que define
la progresión bioquímica y tras esta el tiempo a la
progresión clínica. Estos datos pueden explicar en
parte, los resultados recientes de ensayos que combinando radiación y tratamiento hormonal, donde
este tratamiento combinado tiene un mejor control
del PSA que cuando sólo se utiliza la radiación.
Los niveles de T pueden tener también importantes implicaciones en el seguimiento de ensayos
de tratamiento hormonal intermitente.
Nuestros datos apoyan el trabajo de Oefelein30
que sugiere la posibilidad de ajuste de dosis en el
tratamiento con análogos LH-RH si monitorizamos
los niveles de T. Así la pauta de tratamiento puede
variar según el tiempo de recuperación de los niveles de T con menos inyecciones de análogos LH-RH
implicaciones económicas muy importantes.
En conclusión, el presente trabajo aporta información sobre el efecto que tiene el tratamiento de
supresión androgénica cuando se recibe de forma
crónica sobre el eje hipófisis-gónada-próstata.
Además destacamos que algunos pacientes pueden
presentar situación de hipogonadismos o castración
muy prolongados a pesar de haber suspendido el
tratamiento. Actualmente se precisan más estudios
con criterios bien definidos para definir completamente el patrón de recuperación hormonal tras un
periodo de castración.
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Correspondencia autor: Dr. Federico I. Rodríguez-Rubio Cortadellas
Servicio de Urología. Hospital Universitario Puerto Real
Carretera Nacional IV, Km 665 - 11510 Puerto Real, Cádiz
Tel.: 956 005 000
E-mail autor: frubio@pulso.com
Información artículo: Original
Trabajo recibido: febrero 2009
Trabajo aceptado: abril 2009