alergias e anti histaminicos

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12/06/17 
ALERGIAS E ANTI-HISTAMÍNICOS 
1. CARACTERÍSTICAS DA HISTAMINA 
❖ Histamina é uma amina biogênica, hidrofílica, principal mediador da inflamação, da anafilaxia e da 
secreção ácida do estômago 
❖ História 
• Sintetizada em 1907, isolada de tecido de mamíferos (fígado e pulmão) posteriormente (histos = 
tecido) 
• Encontrada em plantas e tecidos animais, componente de venenos e secreções irritantes 
❖ Síntese 
• Formada pela descarboxilação do aminoácido histidina por ação da enzima L-histidina-
descarboxilase presente em todos os tecidos de mamíferos que contêm histamina 
• Outros locais de síntese incluem a epiderme, a mucosa gástrica, os neurônios do SNC e as células de 
tecidos que se regeneram ou crescem rapidamente 
❖ Armazenamento: 
• O principal local na maior parte dos tecidos é o mastócito, mas no sangue ela é armazenada nos 
basófilos 
▪ Mastócitos são numerosos em locais de lesão tecidual potencial (nariz, boca, pés), superfícies 
corporais internas e vasos sanguíneos 
▪ Essas células sintetizam histamina e armazenam nos seus grânulos de secreção 
❖ Liberação 
• A forma ligada é inativa 
• Vários estímulos podem desencadear a liberação pelos mastócitos: 
1. Liberação imunológica 
▪ Processos imunológicos são responsáveis pelo mecanismo fisiopatológico mais importante 
de liberação pelos mastócitos e basófilos 
▪ Ocorre a sensibilização por anticorpos IgE permite a desgranulação explosiva quando o 
antígeno se liga 
▪ É o mecanismo mediador de reações alérgicas imediatas (hipersensibilidade tipo I), por 
exemplo a rinite alérgica e urticária (prurido e coceira incomoda) 
OBS: não é viável impedir que a histamina seja produzida, pois ela possui outras funções que não 
são patológicas. Farmacologicamente podemos impedir sua ligação com os receptores que 
promovem respostas deletérias 
 
2. Liberação química e mecânica  vai além da resposta imunológica, não possui processos de 
formação de IgE na superfície dos mastócitos 
▪ Muitos compostos – incluindo vários agentes terapêuticos – estimulam diretamente a 
liberação de histamina pelos mastócitos, sem necessidade de sensibilização prévia 
▪ Ex: tubocurarina, suxametônio, morfina, alguns antibióticos, contrastes radiográficos  
potenciais causadores de alergias, pois possuem sensibilidade pelos receptores histamínicos 
 
 
 
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❖ Ação: 
• Estimula musculo liso, tem intensa ação vasodilatadora 
• Endógena: 
▪ Participa da resposta alérgica imediata (receptores H1), importante regulador da secreção ácida 
gástrica (receptores H2), modulador da liberação dos neurotransmissores no SNC e SNP 
• Histamina não mastocitária 
▪ Está nos diversos tecidos, incluindo o cerebral 
▪ Age como neurotransmissor 
✓ Ex.: controle neuroendócrino, regulação cardiovascular, termorregulação, regulação do peso 
corporal e sono e vigília (receptores H3) 
▪ Célula enterocromafin-símile (ECS) do fundo gástrico: local de ação não neuronal importante de 
armazenamento e liberação 
✓ Células ECS liberam histamina: um dos principais secretados do ácido gástrico, ativando as 
células parietais produtoras de ácido da mucosa 
✓ Produção de histamina nas células secretórias do tecido gástrico  OPÇÃO TERAPEUTICA é 
pelos anti-histaminicos H2 (ranitidina, cinetidina...) 
• Possui efeitos periféricos indesejáveis  não tem aplicação clínica no tratamento de doenças 
▪ Compostos que ativam seletivamente determinados subtipos de receptores ou que antagonizam 
seletivamente as ações dessa amina possuem utilidade clínica 
❖ Efeitos sobre tecidos e sistemas 
• Sistema nervoso 
▪ Estimulante de terminações nervosas que medeiam dor e prurido (receptor H1) 
▪ Importante componente da resposta e das reações urticariformes a picadas de inseto e urtiga 
(planta que promove a liberação de grandes reservas de histamina na pele) 
• Sistema cardiovascular 
▪ Ocorre diminuição da PA sistólica e diastólica, e aumento reflexo da frequência cardíaca 
✓ Alteração da PA deve-se à ação vasodilatadora direta (receptor H1) sobre arteríolas e 
esfíncteres pré-capilares 
▪ O aumento da FC também se deve à ação estimuladora da histamina e também pela taquicardia 
reflexa 
• Músculo liso bronquiolar 
▪ Ocorre broncoconstrição mediada por receptor H1 
▪ Portadores de asma são mais sensíveis à histamina  essa sensibilização maior do tecido 
brônquico faz com que o indivíduo perceba mais a liberação histaminérgica 
✓ Agentes antihistaminos não são os melhores nem mais eficazes no tratamento da asma; não 
beneficia tanto quanto corticoides e agonistas beta 2 
▪ Testes com pequenas quantidades de histamina inalada são usados no estabelecimento de 
diagnóstico de hiper-reatividade brônquica em pacientes com suspeita de asma ou de fibrose 
cística, mas a metacolina é mais utilizada 
✓ Atualmente, há outras formas de avaliação da asma, como a espirometria, os quais são menos 
agressivos ao paciente 
• Músculo liso do TGI 
▪ Provoca contração do músculo liso intestinal 
▪ OBS: Grandes quantidades de histamina podem causar diarreia, mediada pelo receptor H1 
▪ Determinados alimentos causam muita cólica por ação de liberação local exagerada de histamina 
(crustáceos) ou pelo fato de possuírem esse excesso intrínseco (atum) 
• Musculo liso do olho e trato genitourinário 
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▪ Tem efeitos insignificantes nos humanos 
▪ Grávidas que sofrem reações anafiláticas podem abortar devido às contrações induzidas pela 
histamina; mas esse efeito é muito específico 
• Tecido secretor 
▪ Poderoso estimulante de secreção gástrica de ácido, e em menor grau, da produção gástrica de 
pepsina (ativação de receptores H2) 
 
❖ Receptores 
OBS: há substâncias conhecidamente antagonistas dos receptores H3 e H4, mas não são conhecidas 
doenças que envolvam esses receptores, por isso não são aplicados na clínica 
OBS2: o H3 tem ação autorregulatoria, mas terapeuticamente não possui aplicação ainda 
 
• H1 
▪ Antagonistas competitivos dos receptores H1 têm diversas ações 
✓ Usos terapêuticos para tratar: alergias, urticária, reações anafiláticas, náuseas, cinetose 
(enjoo por movimento), insônia e alguns sintomas de asma 
OBS: alguns livros trazem que os antihistamínicos são, na verdade, agonistas inversos, 
responsáveis por inutilizar (reduzir muito) a atividade dos receptores 
▪ 1ª geração: “antihistamínicos” clássicos, atuam nos receptores H1 
✓ Fenegam, fistidim  efeitos muito sedativos 
✓ Por esse efeito sedativo podem ser usados para tratar insônia 
▪ 2ª geração  conhecidos como anti-histamínicos não sedativos 
▪ 3ª geração  alguns anti-histamínicos mais recentes e menos sedativos 
✓ Metabólitos ativos dos anti-histamínicos de 1ª e 2ª gerações que não sofrem metabolismo 
adicional ou anti-histamínicos que têm efeitos terapêuticos adicionais (tratar náuseas, 
vertigem, cinetose) 
✓ Ex.: Cetirizina (derivada da hidroxizina) ou fexofenadina (derivada da terfenadina) 
✓ OBS: os metabólitos possuem menos efeitos colaterais 
OBS: o efeito sedativo diminuído nos antihistaminicos da 2ª e 3ª geração é pelo fato de que 
atravessam menos a barreira hematoencefálica, por isso causam menos sedação 
 
❖ Usos clínicos da histamina 
• A própria histamina não tem usos terapêuticos 
• Pode fazer parte do Teste provocativo de hiperreatividade brônquica e controle positivo durante os 
testes cutâneos para alergia  no entanto, esses testes têm sido cada vez mais descontinuados 
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❖ Toxicidade e contraindicações da histamina 
• Efeitos colaterais da liberação ou após a administração de histamina relacionam-secom a dose 
• Sintomas: Rubor, hipotensão, taquicardia, cefaleia, pápulas, broncoconstrição, desconforto 
gastrointestinal 
• Intoxicação por peixes escombrídeos (atum) 
▪ Evidências de que a histamina produzida por ação bacteriana na carne do peixe é o maior agente 
causador 
▪ A histamina não deve ser administrada em pacientes com asma, nem aos que apresentam doença 
ulcerosa ativa ou sangramento gastrointestinal 
2. ANTAGONISTAS DA HISTAMINA 
❖ ANTAGONISTA FISIOLÓGICO: EPINEFRINA 
• Exerce ação sobre o músculo liso oposta à ação da histamina, mas em diferentes receptores 
• Clinicamente importante em casos de anafilaxia sistêmica 
 
❖ INIBIDORES DA LIBERAÇÃO: CROMOGLICATO DISSÓDICO, NEDOCRONILA 
• Reduzem a desgranulação dos mastócitos desencadeada por interação antígeno-IgE 
• Usados no tratamento da asma mediada por antígeno (“asma alérgica”)  o ideal é que o uso desses 
fármacos seja prévio, não no momento da crise 
▪ É indicado para gestantes e crianças, pois burla os efeitos colaterais dos adrenérgicos 
 
❖ ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES HISTAMÍNICOS 
• Compostos que antagonizam competitivamente muitas ações da histamina sobre o músculo liso 
• Tipos: 
▪ Antagonistas seletivos H2: terapia efetiva da doença péptica 
▪ Antagonistas H3 e H4 existem, mas ainda não são utilizados para uso clínico 
✓ Parcialmente seletivos H3: TIOPERAMIDA e CLOBEMPROPITO 
▪ Antagonistas H1 (agonistas inversos) 
✓ Reduzem a atividade constitutiva do receptor e competem com a histamina 
 
3. ANTAGONISTAS H1: 
❖ Propriedades farmacológicas 
• A histamina induz a conformação plenamente ativa, já o antihistamínico provoca uma conformação 
inativa  por isso é um agonista inverso 
• Nos tecidos: efeito é proporcional à taxa de ocupação dos receptores pelo anti-histamínico. 
❖ Química: São aminas estáveis: difenidramina, clorciclizina, clorfeniramina, prometazina (fenergram), 
loratadina, pirilamina 
❖ Farmacocinética: 
• Rapidamente absorvidos após administração oral 
• Cmáx sanguíneas: 1-2 horas 
• Distribuem-se amplamente 
• 1a geração: penetram facilmente no SNC 
• 2a geração: metabolizados pelo CYP3A4, duração 12-24 horas 
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▪ Duração: 4-6 horas (maioria) após dose única 
▪ Na administração continuada, o pico consegue se manter por tempo mais prolongado 
❖ Metabólitos ativos disponíveis como fármacos (3ª geração) 
• Hidroxizina: CETIRIZINA 
• Terfenadina: FEXOFENADINA 
• Loratadina: DESLORATADINA 
OBS: os metabólitos possuem menos efeitos colaterais e são menos sedativos (mas não inexiste 100% o 
efeito sedativo) 
❖ Usos clínicos 
OBS: Bloqueadores H1 estão entre os fármacos mais divulgados e usados sem receitas médicas  A causa 
disso é a prevalência de alergia e relativa segurança desses medicamentos 
• Reações alérgicas 
▪ Usados na prevenção (melhor efeito) e no tratamento sintomático 
▪ Situações 
✓ Rinite alérgica: segunda linha depois dos glicocorticoides 
✓ Urticaria: fármacos de escolha, mais efetivos se administrados antes da exposição 
✓ Asma: ineficazes devido à ação de outros mediadores; usado antes da exposição à crise de 
asma mediada por reações antígeno anticorpo 
▪ Escolhe-se o antagonista com base na minimização de efeitos sedativos (principalmente em 
situações onde as atividades diárias não podem ser interrompidas devido ao sono) 
▪ O efeito sedativo e a eficácia terapêutica variam entre indivíduos 
▪ A eficácia clínica de determinado grupo pode diminuir com o uso contínuo, e a substituição por 
outro grupo pode restaurar a eficiência por motivos não explicados 
▪ OBS: Antagonistas de 2ª geração 
✓ Alguns estudos com fármacos mais antigos (clorfeniramina) indicaram eficácia terapêutica 
aproximadamente igual 
✓ A sedação e interferência no uso das maquinas foi de apenas 7% dos indivíduos, enquanto os 
de 1ª geração foram de 50% 
✓ Possuem custos mais elevados 
 
• Cinetose e distúrbios vestibulares 
▪ Fármacos mais efetivos: DIFENIDRAMINA, PROMETAZINA (fenegram) 
▪ DIMENIDRATO – sal de difenidramina – também é usado, com eficácia semelhante 
▪ CICLIZINA e MECLIZINA (piperazinas): previnem a cinetose e são menos sedativas que a 
difenidramina 
✓ Grávidas fazem uso de meclizina para enjoos 
 
• Náuseas e vômitos na gravidez 
▪ Derivados de piperazina não mais utilizados após efeitos teratogênicos em roedores 
✓ DOXILAMINA: controvérsia de possíveis efeitos teratogênicos, sem comprovação de 
aumento de incidência defeitos congênitos. Mas, mesmo assim, foi retirada do mercado 
✓ CICLISINA e MIMETIZINA: apesar de pertencerem ao mesmo grupo continuam sendo 
utilizados 
 
 
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❖ Interações medicamentosas 
• Antagonistas H1 de 2a geração e agentes antimicrobianos 
▪ Evento: arritmia ventricular letal  devido ao bloqueio de canais de potássio do coração, 
mudando o potencial que passa a ser mais prolongado e gera arritmia 
▪ Antimicrobianos inibem o metabolismo de fármacos pela CYP3A4, ocasionam aumento 
significativo nas concentrações sanguíneas dos anti-histamínicos 
▪ Anti-histaminicos contraindicados nesses casos: TERFENADINA (saiu do mercado nos EUA) e 
ASTEMIZOL 
✓ Pacientes em uso de cetoconazol, itraconazol ou macrolídeos, e/ou com doença hepática 
✓ Suco de toranja, grapefruit: eleva níveis plasmáticos de terfenadina, pois inibe a CYP3A4 
• Antagonistas H1 e depressores do SNC 
▪ O uso concomitante de anti-histamínicos com efeitos sedativos e depressores do SNC produz 
efeitos aditivos, sendo contraindicado para indivíduos que dirigem veículos ou que operam 
máquinas 
❖ Agentes histamínicos de uso clínico