Introducción

La miositis osificante progresiva (MOP) es una enfermedad hereditaria del tejido conectivo que es poco prevalente (1:2,000,000 de habitantes)¹ y que se caracteriza por osificación heterotópica, de la cual se sabe poco pese a la antigüedad de las primeras descripciones. Lo anterior conlleva a un diagnóstico tardío (demora de hasta cuatros años), pues hasta en el 32% de los casos se considera al cáncer como diagnóstico diferencial,² lo cual tiene un gran impacto en la funcionalidad del paciente y en la calidad de vida. Los primeros datos de esta patología se remontan a 1692, cuando el médico francés M. Guy Patin³ reportó un paciente que se convirtió en madera.

Se considera la MOP como un proceso reactivo y benigno con comportamiento incierto, clasificado en 1924 por Noble⁴ en tres grupos: miositis osificante progresiva (trastorno metabólico que comienza en la infancia con curso progresivo), miositis osificante progresiva circunscrita postraumática (generada después de un daño muscular agudo o crónico, ocupa el 75% de los casos) y miositis osificante circunscrita sin traumatismo o pseudomaligna (aparición de tumoración dolorosa en partes blandas con expresión cutánea, más frecuente en hombres); sin embargo, Samuelson y Coleman⁵ agregan un cuarto grupo, que corresponde a la miositis osificante asociada a enfermedad crónica.

Fue Ernst Munchmeyer⁶ quien individualizó en 1869 la patología, razón por la cual lleva su nombre. Otro dato importante en la historia de esta enfermedad fue en 2006 cuando el equipo de investigadores y científicos de la Universidad de Pennsylvania, dirigido por el doctor Frederick Kaplan⁷ pudo distinguir la mutación del gen responsable en el cromosoma 2 (2q23-24), descrito como una sustitución de un nucleótido que causa una mutación antisentido en el codón 206 en el dominio de la activación de la glicina-serina del receptor del gen que compila información de la activina IA (ACVR1), encargado de codificar el receptor de la proteína morfogenética ósea, la cual al presentar mutación genera hueso nuevo no neoplásico en lugares donde no debe existir. La mutación generalmente es identificada en los individuos por primera vez; empero, una vez que se ha identificado, se comporta como una enfermedad autosómica dominante con penetrancia completa.^8,9

Caso clínico

Mujer de 27 años, con antecedentes heredofamiliares positivos: tíos con cáncer de próstata, cáncer óseo (sin tipo especificado), cáncer gástrico y primo con leucemia. Por el lado materno: tío con cáncer de pulmón (sin tipo especificado).

Su padecimiento comenzó un año atrás mientras se encontraba haciendo ejercicio extenuante y sufrió un desgarro muscular en el glúteo derecho y en el isquiotibial derecho, después de lo cual se presentó dolor intenso que se extendió a región anterior y se exacerbaba con el movimiento, además de no ceder pese a la colocación de fomentos tibios y analgésicos tópicos, por lo que, debido a la persistencia del dolor y ante el incremento de volumen y temperatura de la extremidad derecha, decidió acudir a un hospital general de zona, en donde le aplicaron analgésico intramuscular con mejoría parcial del cuadro; sin embargo, al mes y medio del inicio del cuadro, la paciente comenzó con dificultad para la marcha por limitación del arco de movimiento de la pierna previamente afectada y acudió al quiropráctico, quien realizó maniobras y posicionó (sic pac.) la pierna, gracias a lo cual la paciente recuperó la movilidad. Debido a que se percató de que el glúteo contralateral comenzó con un incremento de volumen y temperatura, acudió nuevamente a valoración médica, le indicaron que usara analgésico y antiinflamatorio y la enviaron al Hospital de Traumatología, en donde iniciaron protocolo diagnóstico y le hicieron una biopsia muscular ante la consideración de miopatía, con reporte histopatológico de tejido de aspecto fibroso con fragmentos óseos de consistencia dura, probable osteosarcoma. Posteriormente la paciente refirió sialorrea, disfagia alta, vómito, incontinencia urinaria y fecal de manera ocasional, así como dolor en rodillas.

Debido a lo anterior, la paciente fue enviada al servicio de Medicina Interna, en el que se observó al ingreso a paciente caquéctica en silla de ruedas con requerimiento de bastón para bipedestación, aumento de base de sustentación a la marcha sin presentar fases sin alternancia ni oscilación, con limitación a la flexión de caderas derecha/izquierda 40º/30º, abducción 10º/8º, extensión 0, rodillas -12º/-20º, flexión 62º/70º con aumento de volumen en muslo derecho de 2 cm y en cadera de 3 cm en comparación con miembro contralateral, así como incremento de temperatura e hipostesia generalizada en muslo izquierdo, además de hiporreflexia bilateral. Con la exploración neurológica se concluyó afección de neurona motora y lesión neuronal parasimpática con afección de control de esfínteres en médula sacra. Los exámenes de laboratorio reportaron: glucosa 78 mg/dL, creatinina 0.56 mg/dL, AST 12 U/L, ALT 13 U/L, ALT/AST 6.2 U/L, fosfatasa alcalina 204 U/L, GGT 11 U/L, BT 0.21 mg/dL, proteínas totales 5.1 g/dL, albúmina 3 g/dL, CPK 28 U/L, CK-M 21.4 U/L, calcio 8.58 mg/dL, fósforo 4 mg/dL, magnesio 1.8 mg/dL, sodio 138 mmol/L, potasio 4.5 mmol/L, Hb 11.1 g/dL, Hto 34.9%, VCM 87.1 fL, HCM 27.7 pg, leucocitos 8.0 k/uL, plaquetas 483,000, TP 15.6, INR 1.14, TTPa 33.2, PTH 29.3 pg/mL, alfafeto proteína 1.3 IU/mL, Ca125 36.2 U/mL (1.9-16.3 U/mL), gonadotrofina coriónica < 01.00 uUI/mL, perfil tiroideo normal, proteína C reactiva y factor reumatoide negativo. Debido a la sintomatología que refirió la paciente, se decidió solicitar una serie ósea en la que se evidenciaron zonas de radiolucidez heterogénea en región de muslos y pelvis de manera irregular, semejante a densidad ósea (figura 1); ultrasonido musculoesquelético de cadera con datos ecográficos en relación con miositis osificante de región bilateral de cadera (figura 2); tomografía de tórax, abdomen, pelvis y tejidos blandos con reporte de lesiones hiperdensas difusas en región trocantérica, glúteos y partes blandas con lesión extensa en ambas extremidades. La presencia de múltiples tumores pélvicos heterogéneos de apariencia mixta fue reforzada con medio de contraste. También se presentaron calcificaciones en tejidos blandos a nivel pélvico (figura 3).

Figura 1
Radiografía de pelvis

Se observa la presencia de calcificación en articulación de cadera derecha (círculo rojo)

Figura 2
Ultrasonido pélvico

Se evidencia ovario izquierdo con medidas de 23 x 13 x 16 mm. Adyacente a ubicación anterior, se encuentra masa lobulada

Figura 3
Tomografía de pelvis

Resaltan las calcificaciones en tejidos blandos a nivel de muslos (flecha roja)

Debido al reporte de la tomografía, se decidió realizar un ultrasonido pélvico que reportó ovario derecho de 65 x 52 x 40 mm, hipoecogénico, con imagen de aspecto quístico, estroma con vascularidad aumentada. El ovario izquierdo tuvo 23 x 13 x 16 mm; adyacente a la ubicación anterior se encontró masa lobulada, hipoecoica, con flujo alto, que sugirió la presencia de tumor de células germinales, por lo que la paciente fue enviada al Servicio de Ginecología, en donde fue programada para evento quirúrgico; sin embargo, la paciente no aceptó.

Además, como parte del protocolo de estudio se solicitaron potenciales evocados, los cuales reportaron nervio mediano normal, nervio peroneo anormal con alteraciones indicativas de disfunción por retardo en la conducción de los cordones posteriores y vía del nervio peroneal del lado derecho y ausencia de respuesta del lado izquierdo.

Finalmente ante los hallazgos en la biopsia de músculo llevada a cabo (figuras 4 y 5) y debido a que la paciente refirió reflujo gastroesofágico se realizó una endoscopía en donde se evidenció lesión ulcerativa de la curvatura menor con reporte histopatológico de carcinoma gástrico difuso con células en anillo de sello, por lo cual, aunado a la tumoración de ovario previamente reportada, se concluyó tumor de Krukenberg, razón por la que se envió a la paciente a seguimiento en el Servicio de Oncología, donde se señaló, además de la patología previa, la presencia de tumoración de recto con posible invasión a médula sacra e incontinencia secundaria; por lo tanto, se ofreció tratamiento quirúrgico, el cual no fue aceptado por la paciente. Se indicó tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos de tipo indometacina, así como envío a rehabilitación.

Figura 4
Corte histológico de músculo estriado

Se observan zonas de fibrosis con inflamación de predominio mononuclear, la cual tiende a formar gruesas fibras de colágeno denso, mismas que se esclerosan y forman cartílago hialino, que después forma espículas óseas de hueso maduro; en algunos focos, estas espículas óseas tienden a fusionarse y formar placas de hueso compacto

Figura 5
Corte histológico de músculo estriado y tejido adiposo

Se observan zonas de fibrosis que forman fibras de colágeno denso, se esclerosan y forman cartílago hialino, el cual después forma espículas óseas de hueso maduro. Estas se fusionan para formar placas de hueso compacto, que está formado por osteocitos y en la periferia presenta un ribete de osteoblastos. No se observan células gigantes de tipo osteoclasto ni datos de malignidad como mitosis atípicas, necrosis o atipia celular

Discusión

Como se ha descrito previamente, la MOP es una patología rara con una prevalencia baja, estimada en un paciente por cada dos millones, por lo que se reportan aproximadamente 3000 casos en el mundo.¹⁰ Esta patología tiene predominio entre la segunda o tercera década de vida, tal como sucedió en el caso de nuestra paciente; sin embargo, el diagnóstico suele hacerse a una menor edad en los tipos clásicos de MOP. El desorden genético causa que se forme hueso extraóseo en músculos, tendones y ligamentos, lo que restringe el movimiento de manera progresiva. Ahora bien, dentro de las características reportadas son: Hallux valgus congénito (95%), amplios cuellos femorales, metacarpianos cortos (50%), malformaciones en la columna cervical (hipoplasia del cuerpo vertebral) y costillas,^11,12 mientras que la afección muscular generalmente se relaciona con la cadera, las piernas (cuádriceps y glúteos) y bíceps, por ser músculos de mayor impacto, y en menor frecuencia deltoides, región escapular y mano; con un patrón específico: en dirección cefálica-caudal, proximal-distal y axial-apendicular.¹³ Tal como sucedió en nuestro caso, la enfermedad se presenta como brotes episódicos caracterizados por inflamación de los tejidos blandos antes de la formación ósea, la cual puede ser dolorosa o no y suele comenzar en la infancia y progresar a lo largo de la vida.¹ En el caso de nuestra paciente, el brote inició después de la realización de actividad física, aunque también se han descrito episodios posteriores a infecciones virales o bien relacionados con algunos tipos de neoplasia también presentes en nuestra paciente; el brote es caracterizado por dolor súbito, edema de la región, incremento de la temperatura y disminución de los arcos de movimiento, todo acorde con el comportamiento clínico de nuestra paciente. Algunos paraclínicos que presentan alteración son la elevación de la fosfatasa alcalina, que evidencia la formación de hueso, y la velocidad de sedimentación globular, que es explicada por la inflamación. Ambas son la consecuencia de la osificación heterotópica.^{14,15,16,17,18}

En la literatura se reporta que en un brote puede durar hasta ocho semanas la remisión completa del cuadro clínico; empero, radiográficamente hay evidencia de la formación de hueso extraóseo a las tres o cuatro semanas, no obstante, es hasta las seis semanas cuando las calcificaciones son más densas hacia la periferia, similares a las que se muestran en la figura 1. Por otro lado, el incremento en el volumen muscular no solo se debe a la inflamación sino a que la rigidez articular evita la redistribución de los fluidos tisulares, además de que puede generar neuropatía por atrapamiento, lo que causaría dolor neuropático, uno de los síntomas más frecuentes reportados en la literatura, así como desmielización del sistema nervioso, que genera datos sugestivos de polineuropatía y explica los hallazgos de los potenciales evocados.^19,20

La mayoría de los autores refieren que el diagnóstico se realiza con base en la clínica y en los hallazgos radiológicos, entre los que es de mayor relevancia la malformación del primer dedo del pie, dato clínico con el que no cuenta nuestra paciente, no así con el resto de la sintomatología y la evidencia radiográfica en la que se aprecia formación de hueso con el centro sin calcificación y una hendidura radiolúcida entre la lesión y el hueso subyacente, lo que contribuye a distinguir la MOP de un osteosarcoma. Si bien el ultrasonido y la tomografía no son estudios necesarios para establecer diagnóstico, sí contribuyen para diferenciar el tejido de forma más evidente.

En la literatura no se recomienda hacer biopsia, debido a que los hallazgos histopatológicos también pueden ser compatibles con los del osteosarcoma y, al igual que con las cirugías, suelen precipitar un nuevo episodio agudo con destrucción del tejido conectivo y reemplazamiento por hueso, lo que empeora el pronóstico. Y una vez que la biopsia es realizada, los hallazgos dependen de la etapa en que se obtenga, dado que se puede encontrar proliferación de células mononucleares que causan un infiltrado que incluye linfocitos, macrófagos y mastocitos; o bien, proliferación de tejido fibroso con participación para formación de hueso o ambas, puesto que hay diferentes ritmos en una misma lesión. Lo que es indiscutible es el hecho de que los mastocitos se encuentran en todas las fases.

Se realizó biopsia en el hospital de referencia y esta evidenciaba formación de cartílago con espículas óseas, como se aprecia en la figura 4. Lo anterior contribuyó a que pudiéramos realizar un diagnóstico certero, pese a que, como se mencionó previamente, no es indispensable para el diagnóstico, además de generar la necesidad de agilización en el protocolo diagnóstico por la rápida progresión.

Con respecto a lo reportado en la literatura, la mejor acción contra esta patología es la prevención, la cual se lleva a cabo al evitar cualquier traumatismo por el riesgo de una nueva formación ósea, por lo que las biopsias, cirugías e inyecciones deberán realizarse únicamente cuando se tenga una adecuada justificación y sea mayor el beneficio que el riesgo.

El manejo debe de ser multidisciplinario, ya que hasta el momento no existe ningún tratamiento que sea curativo y únicamente se enfoca en la paliación de la sintomatología y en la rehabilitación del paciente para una mejor calidad de vida. En nuestro caso la paciente estuvo con antiinflamatorio no esteroideo (AINE) como manejo para el dolor, el cual generó una disminución de 4 puntos en la escala de ENA, pese a que los AINE son considerados como segunda línea de tratamiento, dado que lo principalmente reportado es el uso de esteroide como prednisona en dosis de 2 mg/kg durante un máximo de cinco días¹⁵ y de manera empírica el uso de bifosfonatos para reducir el número de brotes. Con base en lo anterior, hacemos enfásis en la necesidad de realizar un diagnóstico de certeza oportuno y en un tiempo breve, ya que el paciente comienza con sintomatología y limitación de la función poco tiempo después del inicio del cuadro clínico, lo que tiene una repercusión importante en la calidad de vida del paciente. Algunas otras terapias son los inhibidores de leucotrienos, la talidomida, los inhibidores de la COX-2, los agonistas del ácido retinoico y la pregabalina, sin que los resultados sean concluyentes.^21,22 El palovaroteno es un fármaco en fase experimental que inhibe la progresión del tejido inflamado hacia una osificación heterotópica; su limitante es que solo actúa en la primera parte de la fase de la cascada de osificación, por lo que su uso podría ser limitado.²³

El tumor de Krukenberg fue descrito en 1896 por Friederich Krukenberg como un nuevo tipo de neoplasia. Posteriormente, Schlaggenhoffer lo definió como una metástasis cuyo origen es digestivo en el 70% de los casos. Se considera que para definir este tumor, se deben cumplir los siguientes criterios: una metástasis ovárica caracterizada por la presencia de células en anillo de sello, repletas de mucus y existencia de proliferación pseudosarcomatosa de origen ovárico; dado el resultado histopatológico de la tumoración gástrica la evidencia clínica, bioquímica y tomográfica de cáncer de ovario, consideramos es suficiente para considerar la presencia de este tumor; sin embargo, no contamos con el estudio histopatológico de la tumoración ovárica. El tratamiento se basa en cirugía y quimioterapia adyuvante; no obstante, a pesar del tratamiento el pronóstico es malo y la evolución es rápida; se reporta una supervivencia a cinco años del 12%. Además, en el caso de que se lleve a cabo el procedimiento quirúrgico, la posibilidad de presentar un brote de MOP es elevada.

Entre las asociaciones reportadas en la literatura en este tipo de paciente están la susceptibilidad a infecciones respiratorias, insuficiencia cardiaca congestiva debido a la limitación de la caja torácica para la movilización,²⁴ fibrosis cardiaca y el cáncer, principalmente craneofaringiomas;²⁵ sin embargo, existen escasos reportes de casos de pacientes que presentan adenocarcinoma de estómago y miositis osificante en alguna parte del cuerpo;^26,27,28 debido a la baja frecuencia de la coexistencia de ambas patologías, no se ha esclarecido completamente el mecanismo implicado. Se le ha dado el término miositis osificante maligna a la relación existente entre adenocarcinoma gástrico y miositis osificante, dado que parece existir una tendencia de metástasis de adenocarcinomas secretores de mucina del tracto gastrointestinal a la promoción de la osificación,²⁹ por lo que debido a la asociación que tiene esta patología con otras enfermedades malignas, cuando no encontremos un patrón atípico ante la formación de hueso, debemos realizar la búsqueda intencionada de patología neoplásica, principalmente de tracto gastrointestinal.

Ahora bien, en el caso de la paciente, al cursar con sospecha de tumor de Krukenberg consideramos que la evidencia es limitada para realizar una asociación debido a la baja prevalencia de ambas patologías, principalmente de la miositis osificante progresiva, por lo que planteamos la hipótesis de que si bien las neoplasias asociadas son de origen embriológico mesodérmico, esto incluye no solo hueso y músculo sino también las gónadas y el estómago, puesto que se originan de la capa mesodérmica y se diferencian posteriormente a partir de diferentes vías de señalización. Finalmente, en el cuadro I mostramos una serie de reportes de casos encontrados en la literatura que consideramos con relevancia y relación para el caso presentado en este artículo.^{26,27,28,30,31,32,33,34}

Cuadro I
Reporte de casos de pacientes con miositis osificante traumática o asociada con cáncer gástrico

Conclusión

Si bien la paciente reportada no cuenta con el principal hallazgo de MOP a la exploración física, hay que considerar que existen variantes de la enfermedad y que dicha característica tiende a presentarse cuando la patología comienza en la infancia; por lo tanto, no tener la pericia suficiente para hacer el diagnóstico nos puede llevar a un error. En este caso hay concordancia con el resto de la clínica, las imágenes y el reporte del estándar de oro, que es la mutación previamente comentada. Queremos hacer hincapié en que una vez que se ha establecido el diagnóstico de la MOP, la búsqueda de un factor desencadenante es fundamental, ya sea para limitar los brotes o bien para dar manejo oportuno a partir de realizar prevención de accidentes, evitar procedimientos innecesarios (biopsias) o, en el caso de una neoplasia, iniciar el tratamiento indicado para que de esta manera se modifique el pronóstico del paciente y este sea beneficiado.

Hay que recordar que en los pacientes con MOP la rehabilitación es el pilar del tratamiento y es de suma importancia su inicio temprano, debido a que la dependencia de estos pacientes se incrementa rápidamente conforme pasa el tiempo, pues no existe evidencia de un tratamiento curativo hasta el momento y lo único certero es que es imposible predecir la duración o gravedad de la enfermedad, así como la velocidad del deterioro clínico. No podemos dejar de considerar que la paciente contaba con una gran carga genética para el desarrollo de neoplasias, y pudo incluso tener una alteración en la expresión proteíca del gen p53.

Si consideramos que las patologías presentadas no tienen una prevalencia elevada, en especial la MOP, es importante generar conocimiento con el fin de conocer dichas asociaciones para tener en mente como posibilidad diagnóstica cuando un paciente presente caraterísticas compatibles con la MOP que nos permitan hacer un diagnóstico temprano y certero, a fin de promover modificaciones al estilo de vida con el objetivo de retrasar la dependencia, o bien, iniciar un tratamiento que incluya de manera oportuna la rehabilitación con la finalidad de mejorar la calidad de vida del paciente.

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Notas de autor

Comunicación con: Nydia Karen Cruz Escutia Teléfono: 55 1809 2582

Información adicional

Declaración de conflicto de interés: los autores han completado y enviado la forma traducida al español de la declaración de conflictos potenciales de interés del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, y no fue reportado alguno relacionado con este artículo.

Enlace alternativo

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