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Los trastornos del estado de ánimo y el estreñimiento ocurren a menudo de forma simultánea, aunque rara vez se han estudiado sus causas comunes. El neurotransmisor serotonina (5-HT) regula el desarrollo y las funciones a largo plazo del sistema nervioso central (SNC) y del sistema nervioso entérico (SNE), incluyendo la motilidad gastrointestinal (GI) y el ánimo. Los defectos en la producción de neuronas serotoninérgicas podrían por lo tanto resultar en una disfunción cerebral e intestinal. Además, se sabe que la triptófano hidroxilasa 2 (TPH2) es la enzima que limita la velocidad biosintética de 5-HT y en individuos con depresión grave, se identificó una variante de TPH2 que codifica una sustitución R441H (TPH2-R441H). 

Por lo tanto, en este estudio preclínico se analizaron ratones con una mutación análoga (TPH2-R439H), que resulta en una disminución del 60% - 80% de los niveles de 5-HT en el SNC y en los comportamientos asociados con la depresión en humanos. Se utilizó alimentación con nutrientes que contienen 5-hidroxitriptófano (5-HTP) de liberación lenta (5-HTP SR) para ratones TPH2-R439H, los que restaura los niveles de 5-HT en el SNC y reduce los comportamientos depresivos. 

Se compararon los efectos de la alimentación, con o sin 5-HTP SR, en ratones con o sin la mutación TPH2-R439H (controles). Se aislaron plexos mientéricos y submucosos de los 4 grupos y se utilizó inmunocitoquímica para cuantificar las neuronas entéricas totales, las serotoninérgicas y los subconjuntos de neuronas dependientes de 5-HT. Se realizaron experimentos de imagenología de calcio para evaluar las respuestas de neuronas entéricas a la liberación endógena de 5-HT evocada por triptamina. En ratones vivos se midió el tránsito GI total, el vaciamiento gástrico, tránsito intestinal delgado y la motilidad colorrectal propulsora. Para medir los complejos motores de migración de colon (CMMC), se aislaron estas estructuras y se construyeron mapas espacio temporales a lo largo de la longitud proximo-distal para cuantificar frecuencia, velocidad y longitud de los CMMC. Finalmente, se midió la altura de las vellosidades, perímetro de la cripta y  densidades relativas de células enterocromafinas y enteroendocrinas en tejido del intestino delgado.

Los niveles de 5-HT fueron significativamente más bajos en neuronas entéricas de ratones TPH2-R439H que en los controles. Los animales con la variante genética tuvieron anormalidades en el desarrollo del SNE y funciones GI mediadas por el mismo sistema, incluyendo motilidad reducida y crecimiento epitelial intestinal. El tránsito GI total y la motilidad colorrectal propulsora fueron más lentos en ratones TPH2-R439H que en los controles, y los CMMC fueron más lentos y menos frecuentes. La altura de las vellosidades y el perímetro de la cripta disminuyeron significativamente en los tejidos del colon de los ratones TPH2-R439H, en comparación con los controles. La administración de 5-HTP SR a ratones adultos TPH2-R439H restauró el nivel de 5-HT en neuronas entéricas y revirtió estas anomalías. En los roedores suplementados con 5-HTP SR oral, se observó un número normalizado de neuronas entéricas, tránsito GI total y motilidad colónica, mientras que el tejido intestinal de estos animales tenía medidas normales de CMMC y crecimiento epitelial entérico.

En suma, en el estudio de ratones TPH2-R439H, se evidencia una reducción en la liberación de 5-HT de las neuronas entéricas que resulta en defectos en el desarrollo del SNE y de la motilidad GI. Los hallazgos indican que la producción neuronal de serotonina vincula el estreñimiento con la disfunción del estado de ánimo. La administración de 5-HTP SR restaura el nivel de 5-HT del SNE y normaliza la motilidad GI y crecimiento del epitelio entérico. Por lo tanto, se sugiere que el 5-HTP SR puede ser usado para tratar pacientes con disfunción intestinal asociada con niveles bajos de 5-HT.