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La Química de carbohidratos es una potente herramienta sintética que permite el acceso a una gran variedad de moléculas polifuncionalizadas, principalmente polihidroxiladas, a las que es difícil llegar por otras vías sintéticas. Estas moléculas, en su mayoría carbociclos y heterociclos, presentan varios grupos funcionales dispuestos en una distribución espacial perfectamente definida, que no sólo pueden transformarse en otros grupos, sino que pueden ser fácilmente modulados en su polaridad simplemente protegiendo o desprotegiendo grupos hidroxilo. Debido a esta versatilidad, estas moléculas son una herramienta química con un gran potencial en áreas como la Química Biológica o la Química Médica; así como en el área de los Materiales Moleculares.
Nuestro grupo de investigación explora la generación de pequeñas moléculas polihidroxiladas con actividad biológica que incluyen: imonoazúcares, polioles y amidas polihidroxiladas. La síntesis de aminoácidos polifucionalizados, el estudio de su incorporación en péptidos (homooligómeros y heterooligómeros) y de la estructura secundaria de estos péptidos en disolución; compuestos totalmente novedosos en cuanto a sus propiedades estructurales y su aplicación en química médica y como nuevos materiales biológico y/o industriales.
También desarrollamos una línea de investigación sobre agentes gelificantes, (lipogeles e hidrogeles) basada en la síntesis de amidas y péptidos a partir de aminoácidos no naturales, polifuncionalizados o no, de interés en la administración de fármacos, la recuperación del agua contaminada, etc.
Dada la gran relación que nuestra investigación tiene con descubrir nuevas moléculas capaces de modificar el comportamiento del agua, empezamos a explorar un nuevo tema de investigación basado en la síntesis de moléculas capaces de Inhibir la rescristalización del hielo (IRI), un tema que, a nuestro entender, esta infrainvestigado en el sistema de investigación español, a pesar de su enorme importancia para el avance de la médicina y sus importantes aplicaciones industriales y medioambientales.

Pequeñas moléculas polihidroxiladas con actividad biológica

Partiendo de carbohidratos y otros productos comerciales polihidroxilados, como el ácido (-)-sikímico, se pueden generar compuestos biológicamente activos, principalmente iminoazúcares modificados, pero también aminoalcoholes polihidroxilados, polioles y amidas polifuncionalizadas, capaces de mejorar las propiedades de los ya existentes y/o ofrecer nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de enfermedades metabólicas, un tema de investigación en el que nuestro grupo ha realizado aportaciones de interés para la química médica, como la síntesis de:

•    La amida azabicíclica 1, un inhibidor de la integrasa de VIH, obtenida a partir del ácido (-)-sikímico.

•    El iminoazúcar 2 (un inhibidor de glicosidasas) obtenido a partir de D-glucosa.

•    El iminoazúcar de nueva generación 3, obtenido a partir del D-gliceraldehido.

T. Asym. 2015, 26, 320-23    Org. Lett. 2007, 9(4), 623-26

Actualmente, seguimos trabajando en esta línea de investigación explorando ahora una nueva estrategia basada en la transformación de azúcares como la D-Ribosa (4) en aminoácidos polihidroxilados 6b e iminoazúcares de segunda generación 6c, a través de sales de iminio 5 (Esquema 1).

Aminoácidos cicloalcánicos polisustituidos y sus oligómeros

Nuestro grupo de investigación también trabaja en la síntesis de nuevos amionácidos polisustituidos, preferentemente de naturaleza β- y γ-cicloalcánicos, así como en su incorporacion en sus homo- y heterooligómeros y el estudio de las propiedades de éstos, poniendo especial énfasis en sus propiedades de plegado en disolución (foldámeros). En este campo hemos encontrado resultados que, aunque preliminares, son de un extraordinario interés.

•    Así, hemos sintetizado los pentapéptidos 7a-c, constiuidos por β-aminoácidos ciclohexánicos sin sustitución y que intercalan un β-aminoácido ciclohexánico polisustituido (sintetizado en nuestro grupo de investigación a partir del ácido (-)-sikímico), demostrando que se estructuran en disolución dando lugar a una hélice-14, siendo esta la primera vez que se consigue una estructura helicoidal en agua con un oligómero polihidroxilado (7c. Figura 2). Este resultado, aunque preliminar, es importante porque dependiendo de la proporción de cada uno de los tipos de aminoácidos (sin sustitución y polihidroxilados) se pueden generar nuevas estructuras helicoidales de carácter anfifílico de enorme interés como nuevos materiales.

•    También hemos sintetizado los oligómeros 8a-c (Figura 3) constituidos por unidades de L-alanina y dos γ-aminoácidos ciclohexánicos polisustituidos (sintetizado en nuestro grupo de investigación a partir del ácido (-)-Sikímico), demostrando que estos péptidos muestran una gran tendencia a plegarse en forma de girο beta, otro de nuestros resultados preliminares de enorme interés de cara a la generación de proteínas artificiales.
Seguimos trabajando ahora en la implementación de estos resultados en la generación de péptidos más complejos que los anteriores, que mantengan las propiedades estructurales de éstos y puedan tener aplicación en la generación de nuevos materiales.

JOC 2018, 83, 1543-50    ACS Omega 2022, 7, 2002-14

Agentes gelificantes, (lipogeles e hidrogeles)

También desarrollamos una línea de investigación sobre agentes gelificantes, (lipogeles e hidrogeles) basada en la síntesis de amidas y péptidos de naturaleza cicloalcánica, con o sin sustitución en su sistema cíclico, de interés en la administración de fármacos, la recuperación del agua contaminada, etc. En este campo:

•    Hemos sintetizado las bisamidas 9 y 10 y estudiado su comportamiento como agentes gelificantes de diferentes disolventes. Ambas bisamidas han mostrado una capacidad de gelificación de moderada a buena en disolventes apolares, siendo especialmente relevante que los dos compuestos generen agregados quirales (Figura 4) a pesar de que uno de ellos es una molécula meso, un nuevo ejemplo de ruptura estocástica de la simetría inducida por la sonicación.

•    También desarrollamos aplicaciones basadas en las bisamidas 11-15 derivadas de ácidos trihidroxiciclohexano-1,2-dicarboxílicos (sintetizados en nuestro grupo de investigación a partir del ácido (-)-sikímico); cuyos grupos hidroxilo pueden estar libres o, alternativamente, presentar una protección total o parcial.
Estas amidas mostraron una relación entre su capacidad de gelificación y el patrón de sustitución de sus grupos hidroxilos. Mientras que los compuestos con grupos hidroxilos totalmente protegidos (11 and 12) son buenos organogelantes para los alcoholes (metanol, etanol, isopropanol), los organogelantes con uno o dos grupos hidroxilos libres (13 and 14) presentan una capacidad ambivalente para gelificar tanto disolventes apolares como polares. El compuesto con tres grupos hidroxilos libres (15) es insoluble en agua y en disolventes polares, incluidos los alcoholes, pero es capaz de gelificar disolventes de baja polaridad.
Este comportamiento aparentemente aleatorio pudo racionalizarse asumiendo que los compuestos con grupos hidroxilo totalmente protegidos adoptan un orden gerárquico basado en el fuerte enlace de hidrógeno entre los grupos amida de las moléculas del organogelador (Modelo a. Figura 5). Mientras que los compuestos de grupos hidroxilo parcial o totalmente desprotegidos pueden adoptar la estructura anterior o una completamente distinta basada en el fuerte enlace de hidrógeno entre los grupos hidroxilo libres de las moléculas del organogelante (Modelo b. Figura 5), dependiendo de la polaridad del disolvente.

Eurojoc 2017, 23, 3357–3365    Molecules 2019, 24, 352

Seguimos trabajando en este campo de nuevos lipogeles e hidrogeles explorando el comportamiento de diferentes amidas con estructura cicloalcánica.

Inhibición la rescristalización del hielo (IRI)

Resultados más preliminares, pero sumamente interesantes, son los que estamos obteniendo en la nueva línea de investigación iniciada por nuestro grupo basada, como en el caso de los hidrogeles, en la modificación de las propiedades del agua.
Se trata de la generación de nuevas moléculas capaces de inhibir la recristalización del hielo (agentes IRI), un campo de investigación de enorme interés para la medicina, pero también para alimentación y otras áreas como el medio ambiente.
Proyecto que comenzamos con la quimioteca de alquilamidas (16a-d), sintetizadas en nuestro grupo de investigación a partir del ácido (-)-sikímico), y el estudio de sus propiedades IRI. Esto nos permitió demostrar que la octilamida 16b (Fig 6) inhibe un 49% la recristalización del hielo; un resultado importante de cara al trabajo que estamos desarrollando ahora con la implementación de derivados de esta molécula con mejores propiedades IRI.