BULA DiabineseÂ® (clorpropamida) PARTE I IDENTIFICAÃÃO DO ...

de ingestão calórica, após exercícios intensos ou prolongados, durante ingestão alcoólica ouquando mais de um fármaco redutor de glicose é utilizado.Devido à longa meia-vida da clorpropamida, pacientes que se tornam hipoglicêmicosdurante o tratamento com Diabinese® (clorpropamida) requerem uma cuidadosa supervisãoda dose e intervalos curtos entre as refeições por, no mínimo, 3 a 5 dias. Hospitalização eglicose intravenosa podem ser necessárias.Perda do controle da glicemia no sangueQuando um paciente estabilizado, sob qualquer tratamento para diabetes, se expuser acondições de estresse tais como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pode haver perda docontrole da glicemia. Nestes casos, pode ser necessário interromper o uso de Diabinese® eadministrar insulina.Com o passar do tempo, a eficácia de qualquer hipoglicemiante oral, inclusive Diabinese®,na redução da glicose no sangue até níveis desejados, diminui em muitos pacientes, o quepode ser devido à progressão da doença ou diminuição da resposta ao fármaco. Essefenômeno é considerado como falha secundária, o que se diferencia da falha primária, naqual o fármaco é ineficaz em um paciente individual quando a mesma é administrada pelaprimeira vez. Ajustes adequados na dose e adesão à dieta devem ser avaliados antes declassificar o paciente como falha secundária.Testes LaboratoriaisA dosagem sangüínea de hemoglobina glicada deve ser realizada periodicamente.Informação ao PacienteO paciente deve ser informado dos potenciais riscos e benefícios de Diabinese® e dosoutros tratamentos alternativos. O paciente também deve ser orientado sobre a importânciada dieta, dos exercícios regulares e dos exames regulares de dosagem de glicose nosangue.O risco de hipoglicemia, seus sintomas e tratamento, e condições que predispõem o seusurgimento, devem ser explicados aos pacientes e responsáveis familiares. As falhasprimária e secundária devem também ser informadas.O paciente deve ser instruído a procurar imediatamente seu médico se houver qualquersintoma de hipoglicemia ou outras reações adversas.Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar MáquinasO efeito de Diabinese® na habilidade de dirigir e operar máquinas não foi estudado.Entretanto, não há evidência que sugira que a clorpropamida possa afetar essashabilidades. Os pacientes devem ficar atentos para os sintomas de hipoglicemia e tomarcuidado ao dirigir e operar máquinas.Gravidez e LactaçãoUso durante a GravidezNão se sabe se Diabinese® pode prejudicar o feto quando administrado a mulheresgrávidas, ou se pode afetar a capacidade de reprodução.dia04com16/04/086

Diabinese® só deve ser administrado durante a gravidez se o benefício potencial justificar orisco potencial para a paciente e para o feto.Uma vez que os dados sugerem que os níveis anormais de glicose no sangue durante agravidez estão associados a uma maior incidência de anormalidades congênitas, muitosespecialistas recomendam o uso da insulina durante a gravidez para manter os níveisglicêmicos o mais próximo possível da normalidade.Hipoglicemia grave por tempo prolongado (4 a 10 dias) foi relatada em recém-nascidos demães que receberam sulfoniluréias na época do parto. Isto foi mais freqüentemente relatadocom o uso de agentes com meias-vidas prolongadas. Se Diabinese® for usado durante agravidez, o mesmo deverá ser descontinuado pelo menos um mês antes da data esperadado parto e outra terapia deve ser instituída para manter o nível sangüíneo de glicose o maispróximo do normal.Diabinese ® é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto,este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.Uso durante a LactaçãoUma análise da composição de duas amostras de leite materno, tiradas cinco horas após aingestão de 500 mg de clorpropamida por uma paciente, revelou uma concentração de 5mcg/mL. Para referência, o pico sangüíneo normal de clorpropamida após a ingestão deuma dose única de 250 mg é de 30 mcg/mL. Portanto, não se recomenda que a mulheramamente enquanto estiver tomando a medicação.Uso em CriançasAinda não foram estabelecidas eficácia e segurança de Diabinese® em crianças.INTERAÇÕES MEDICAMENTOSASOs produtos abaixo podem levar à hipoglicemia:A ação hipoglicemiante das sulfoniluréias pode ser potencializada por alguns fármacos,incluindo fármacos antiinflamatórios não-esteróides e outros agentes que são altamenteligados a proteínas, salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol, probenecida, cumarínicos,inibidores da monoaminoxidase e agentes bloqueadores beta-adrenérgicos.Quando tais fármacos são administrados a um paciente recebendo clorpropamida, o mesmodeve ser observado atentamente quanto à hipoglicemia. Quando tais fármacos são retiradosde um paciente recebendo clorpropamida, este deve ser cuidadosamente observado quantoà perda de controle.Antifúngicos- voriconazol: embora não estudado, o voriconazol pode aumentar os níveis plasmáticos desulfoniluréias (por ex., tolbutamida, glipizida e glibenclamida) e, portanto, causarhipoglicemia. Recomenda-se monitoramento cuidadoso da glicose sangüínea durante acoadministração.dia04com16/04/087

- miconazol: uma interação potencial entre o miconazol oral e os agentes hipoglicêmicosorais levando a hipoglicemia grave foi relatada com algumas sulfoniluréias. Não se sabe seessa interação também ocorre com preparações de miconazol intravenosas, tópicas ouvaginais.ÁlcoolEm alguns pacientes pode-se produzir uma reação tipo dissulfiram devido à ingestão deálcool. Doses de álcool moderadas a grandes podem aumentar o risco de hipoglicemia.Os produtos abaixo podem levar à hiperglicemia:Alguns fármacos tendem a produzir hiperglicemia levando à perda de controle. Essesfármacos incluem as tiazidas e outros diuréticos, corticosteróides, fenotiazinas e agentesderivados da tiróide, estrogênios, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico,simpatomiméticos, agentes bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida.Quando tais substâncias são administradas a pacientes recebendo clorpropamida, osmesmos devem ser cuidadosamente observados quanto à perda de controle. Quando essassubstâncias forem descontinuadas em pacientes recebendo clorpropamida, os mesmosdeverão ser também cuidadosamente observados quanto à hipoglicemia.Testes de laboratórioDiabinese® (clorpropamida) não interfere com testes usuais para detectar albumina naurina.REAÇÕES ADVERSASA maioria das reações adversas está associada à dose, é transitória e responde bem àredução da dose ou a descontinuação do medicamento. Entretanto, a experiência clínicatem até então demonstrado que, assim como ocorre com outras sulfoniluréias, algumasreações adversas associadas à hipersensibilidade podem ser graves, sendo que algunsóbitos foram relatados.Geral: reação tipo dissulfiram é raramente relatada com o uso de Diabinese®(clorpropamida) (vide “Interações Medicamentosas”).Sistema nervoso central e periférico: tontura e dor de cabeça.Reações endócrinas: em raras ocasiões, Diabinese® causou uma reação idêntica àsíndrome de secreção inapropriada do hormônio antidiurético (ADH). As característicasdessa síndrome resultam da excessiva retenção de água e incluem hiponatremia, baixaosmolalidade sérica e alta osmolalidade urinária. Essa reação também foi relatada comoutras sulfoniluréias.Reações gastrintestinais: as reações mais comuns são os distúrbios gastrintestinais;menos de 5% dos pacientes relataram náusea e menos de 2% relataram diarréia, vômito,anorexia e aumento do apetite. Outros distúrbios gastrintestinais ocorreram em menos de1% dos pacientes. Esses distúrbios tendem a estar associados à dose e podemdesaparecer com a redução da mesma.dia04com16/04/088

Reações hematológicas: leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia, anemia hemolítica,anemia aplástica e pancitopenia foram relatadas com as sulfoniluréias.Fígado e sistema biliar: icterícia colestática pode ocorrer raramente; neste caso, o uso deDiabinese® deve ser descontinuado. Porfiria hepática foi raramente relatada com o uso declorpropamida.Reações metabólicas/ nutricionais: hipoglicemia (vide "Advertências e Precauções" e“Superdosagem”).Pele/ apêndices: prurido foi relatado em menos de 3% dos pacientes. Outras reaçõesalérgicas dermatológicas, tais como urticária e erupções maculopapulares foram relatadasem aproximadamente 1% ou menos dos pacientes. Essas reações podem ser transitórias epodem desaparecer mesmo que Diabinese® continue sendo utilizado; se as reaçõesdermatológicas persistirem, a medicação deverá ser descontinuada.Assim como ocorre com outras sulfoniluréias, porfiria cutânea tardia e reações defotossensibilidade foram relatadas.Erupções cutâneas que progridem para eritema multiforme e dermatite esfoliativa tambémforam relatadas.POSOLOGIA1. Não existe um regime posológico fixo para o tratamento de diabetes tipo 2 comDiabinese® (clorpropamida) ou outros agentes hipoglicêmicos. A glicose sangüínea dopaciente deverá ser monitorada periodicamente para determinar a sua dose mínimaeficaz, para detectar falha primária, isto é, resposta hipoglicemiante inadequada àmáxima dose recomendada, e falha secundária, isto é, perda da resposta hipoglicemianteadequada após um período inicial de eficácia.2. O nível de hemoglobina glicada deverá ser também avaliado ao se analisar a resposta dopaciente ao tratamento.3. A administração a curto prazo de Diabinese® poderá ser suficiente durante períodostransitórios de perda de controle em pacientes geralmente bem controlados com a dieta.A dose total diária é geralmente tomada uma única vez, junto com café da manhã.Ocasionalmente, casos de intolerância gastrintestinal poderão ser reduzidos ao se dividira dose diária.4. UMA DOSE DE ATAQUE INICIAL NÃO É NECESSÁRIA E NÃO DEVE SERADMINISTRADA.5. Ao se iniciar o tratamento de pacientes com diabetes tipo 2, deve-se enfatizar o uso dedieta como primeira forma de tratamento. Restrição calórica e perda de peso sãoessenciais no tratamento do paciente diabético obeso. A dieta isolada pode ser eficaz nocontrole de glicemia e nos sintomas de hiperglicemia. A importância das atividades físicasregulares deve ser também enfatizada e os fatores de riscos cardiovasculares devem seridentificados e medidas corretivas aplicadas quando possível.O uso de Diabinese® deve ser visto pelo clínico e pelo paciente como um tratamentoadicional à dieta, e não como substituto à dieta ou como mecanismo conveniente para sedia04com16/04/089

evitar restrições da dieta. Além disso, a perda do controle glicêmico sob dieta controladapode ser transitória, requerendo uma administração de Diabinese® por curto prazo.6. Ao considerar o uso de Diabinese® em pacientes assintomáticos, deve-se observar que ocontrole da glicemia em pacientes com diabetes tipo 2 não dependente de insulina aindanão foi definitivamente estabelecido como eficaz na prevenção das complicaçõescardiovasculares ou neurológicas a longo prazo do diabetes.7. Alguns pacientes demonstraram resposta inicial inadequada (falha primária) ou perdagradativa da resposta às sulfoniluréias (falha secundária), incluindo Diabinese®.Alternativamente, Diabinese® pode ser efetivo em alguns pacientes que nãoresponderam, ou tiveram a resposta cessada às sulfoniluréias. Pacientes quenecessitem doses elevadas ou uso freqüente de outros hipoglicemiantes orais podem tercontrole facilitado com o uso de Diabinese®.8. Seleção de pacientes: o paciente mais adequado ao tratamento é aquele com diabetestipo 2, estável e não controlável somente por dieta. História anterior de coma diabéticonão se contrapõe necessariamente ao sucesso do controle terapêutico com Diabinese®.Um período de observação pode ser indicado para determinados pacientes, os quais seesperaria uma resposta a este tipo de medicação, mas nos quais fracassaram astentativas iniciais, ou após estarem recebendo outras sulfoniluréias, ou em pacientes cujocontrole do diabetes com tais agentes não tenha sido satisfatório. Diabinese® podemostrar-se eficaz e proporcionar um melhor controle deste tipo de diabetes. A avaliaçãofinal da resposta em pacientes qualificados como candidatos ao tratamento comDiabinese® consiste numa experiência terapêutica de pelo menos 7 dias. Durante esteperíodo, a ausência de cetonúria juntamente com um controle satisfatório indicam que opaciente é responsivo e capaz de ser controlado com o medicamento. Entretanto, odesenvolvimento de cetonúria dentro do período de 24 horas após a retirada da insulina,em geral, indica uma resposta insuficiente. O paciente será considerado não responsivocaso não apresente redução satisfatória da glicemia ou deixe de obter uma melhoraclínica objetiva ou subjetiva, ou caso apresente cetonúria ou glicosúria. A insulina éindicada no tratamento destes pacientes.Tratamento inicialO paciente diabético estável de meia idade, com diabetes tipo 2 de grau leve amoderadamente grave, deve iniciar com a dose diária de 250 mg (um comprimido).Não é necessário um período de transição ao transferir pacientes em uso de outroshipoglicemiantes orais para clorpropamida. O medicamento anterior pode ser descontinuadoem qualquer ocasião, e a clorpropamida iniciada imediatamente. Ao prescrever aclorpropamida, deverá ser dada a devida consideração a sua maior potência.A grande maioria dos pacientes de meia idade com diabetes tipo 2, estável, de grau leve oumoderadamente grave, em tratamento com insulina, pode passar a usar diretamente omedicamento oral, com descontinuação imediata da insulina. Nos pacientes que necessitamde mais de 40 unidades diárias de insulina, o tratamento com clorpropamida pode seriniciado com uma redução de 50% de insulina durante os primeiros dias, e com reduçõessubseqüentes dependendo da resposta.Durante o período de retirada da insulina, o paciente deve fazer o auto-monitoramento paraavaliar os níveis de glicose, pelo menos três vezes ao dia. No caso de resultados anormais,o médico deve ser notificado imediatamente. Em alguns casos é aconselhável considerar ahospitalização durante o período de transição.dia04com16/04/0810

Cinco a sete dias após o início do tratamento, o nível sérico de clorpropamida atinge umplatô. A dosagem pode ser subseqüentemente ajustada para aumento ou redução, sendoque os aumentos não deverão ser superiores a 50-125 mg em intervalos de 3 a 5 dias paraobtenção do controle ideal. Ajustes mais freqüentes em geral não são aconselháveis.Terapia de manutençãoA maioria dos pacientes de meia idade com diabetes tipo 2, estável, moderadamente graveé controlada com aproximadamente 250 mg diários (1 comprimido). Vários investigadoresconstataram que alguns pacientes com diabetes de menor intensidade são bem controladoscom doses diárias de 125 mg (1/2 comprimido) ou menos. Muitos dos pacientes diabéticosmais graves podem requerer 500 mg diários (2 comprimidos) para um controle adequado.OS PACIENTES QUE NÃO RESPONDEM ADEQUADAMENTE À DOSE DE 500 mgDIÁRIOS GERALMENTE NÃO RESPONDERÃO A DOSES MAIS ELEVADAS.Doses de manutenção superiores a 750 mg diários (3 comprimidos) devem ser evitadas.Uso em pacientes idosos e pacientes com alto riscoPara diminuir o risco de hipoglicemia em pacientes de risco incluindo pacientes idosos,debilitados ou desnutridos, pacientes com ingestão calórica irregular e pacientes comdistúrbios da função renal ou hepática, a dose inicial e de manutenção deverá serconservadora para evitar reações hipoglicemiantes (vide “Advertências e Precauções” e“Posologia – Terapia Inicial”).Devido ao fato do paciente diabético geriátrico parecer ser mais sensível ao efeitohipoglicêmico das sulfoniluréias, seu tratamento deve ser iniciado com doses menores declorpropamida: 125 mg diários.Diabinese® em pacientes com Diabetes InsipidusAlguns estudos até esta data demonstraram que a clorpropamida também é útil notratamento do diabetes insipidus idiopático.No tratamento de diabetes insipidus a dose diária normalmente utilizada é de 125 a 500 mg.Devido ao risco de desenvolvimento de hipoglicemia nestes pacientes, é aconselhável iniciaro tratamento com a dose mais baixa, ajustando-a gradativamente conforme necessário. Ospacientes sob tratamento devem ser orientados quanto à possibilidade e tratamento dereações hipoglicemiantes, especialmente durante infecções intercorrentes ou outrosperíodos de redução da ingestão de alimentos. Em tais circunstâncias a terapia comDiabinese® deve ser imediatamente descontinuada e o médico comunicado.O médico deve manter-se permanentemente consciente da possibilidade de ocorrência dereações hipoglicemiantes nestes pacientes, particularmente quando doenças nãorelacionadas ou outras causas implicarem na redução da ingestão de alimentos. Em taiscasos, Diabinese® deve ser temporariamente descontinuado e o tratamento deve sersubstituído por hormônio antidiurético.SUPERDOSAGEMdia04com16/04/0811

Sinais e Sintomas na SuperdosagemA superdosagem de sulfoniluréias, incluindo Diabinese® (clorpropamida), pode causarhipoglicemia grave. Embora pouco freqüente, a hipoglicemia grave pode causar coma,convulsões ou distúrbios neurológicos.Tratamento na SuperdosagemSintomas de hipoglicemia leve sem perda de consciência ou sintomas neurológicos devemser tratados agressivamente com glicose via oral e ajuste na dose do fármaco e/ou nopadrão de alimentação. Monitoração médica cuidadosa deverá ser feita até que se assegureque o paciente esteja fora de perigo.Reações hipoglicemiantes graves com convulsões, coma ou outros distúrbios neurológicosnão ocorrem com freqüência, mas devem ser consideradas como emergências médicas,requerendo hospitalização imediata. Se houver suspeita ou se for diagnosticado comahipoglicêmico, o paciente deve receber uma rápida injeção intravenosa de solução glicosadaconcentrada (50%). Este procedimento deve ser seguido por uma infusão contínua desolução glicosada mais diluída (10%), em uma velocidade de infusão que mantenha níveisde glicemia acima de 100 mg/dL. Esses pacientes devem ser cuidadosamente observadospor um período mínimo de 24 a 48 horas, uma vez que a hipoglicemia pode recorrer apósaparente melhora clínica.dia04com16/04/0812

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